药房和制药科学档案

ISSN:2639-992x.

评论文章

大麻素的药效学

亚历山德拉苏尔科瓦*

ICCI -国际大麻和大麻素研究所，捷克共和国Jachymova 26/ 2,110 00

*通讯地址：Alexandra Sulcova，医学博士，药理学教授，FCMA, FECNP, FCINP, ICCI - International Cannabis and Cannabinoids Institute, Jachymova 26/ 2,110 00 Praha, Czech Republic, Tel: 420 732167678;电子邮件:sulcova@med.muni.cz

日期:提交：2019年4月12日;经核准的：2019年5月07;发布：2019年5月8日

如何引用这篇文章：大麻素的药效学研究。Arch Pharma Sci. 2019;3: 011 - 018。DOI:10.29328 / journal.apps.1001013

版权:©2019 Sulcova A。这是一篇开放获取文章，在知金博宝app体育识共享署名下分发l_我Cense允许在任何媒介上无限制地使用、分发和复制，只要原作被适当地引用。

“大麻素的药效学”（即通过与生物化学和生物物理功能的相互作用在活生物体内产生的一组生物效应，直至细胞水平）大麻素在生理和病理条件下都进行了长时间的研究。大麻素是根据其作为大麻属植物（大麻）成分的自然出现而得名的。该物种被归入“林奈属植物种（1753）”，单词“sativa”指的是种植的东西[1]。多年来，人们一直使用大麻为基础的制剂来治疗和抑制疼痛，直到1897年发现了阿司匹林（乙酰水杨酸），现代医学一直使用到今天。对大麻的化学调查证实了各种大麻素类型的成分，称为大麻素（目前估计约150种）。关于其可能的药效作用，四氢大麻酚（THC）和大麻二酚（CBD）是最受探索的。通过核磁共振成像确定THC结构的方法大幅增加了涉及THC药效作用机制研究的专业科学报告数量[2]因此，有可能验证脊椎动物有机体（包括名为“大麻素受体”的人类）中THC的特异性结合位点[3]。随后，内源性大麻素受体配体的发现具有重要意义。第一个这样的N-花生四烯醇基乙醇酰胺是从猪的大脑中分离出来的，称为anandamide[4] 随后，发现了其他具有各种刺激性，即“激动性”受体活性的内源性大麻素：2AG（花生四烯醇甘油醚）[5]，NADA（N-花生四烯醇多巴胺）[6]。最后一种经鉴定的内源性大麻素（O-花生四烯醇乙醇胺）显示出相反的“拮抗性”对最早发现的大麻素受体（现在称为CB1受体）的影响[7]。大麻素CB1受体最初发现于中枢神经系统（在皮层、基底神经节、海马、下丘脑、小脑、脊髓、脊髓神经节），然后也在肠神经系统和脂肪细胞、内皮细胞、肝脏、胃肠道。

逐渐地，各种科学实验室确定了许多其他不同的大麻素受体亚型，它们在脊椎动物组织（包括人类）中具有不同的控制功能：

- CB2免疫细胞的受体以及CNS（特别是在神经病期间活化的胶质细胞）[8]。

-孤儿“G蛋白偶联受体”：GPR55、GPR18、GPR119[9]。

-TRPV1、TRPV2、TRPA1、TRPM8受体（“瞬时受体电位”离子通道），具有与辣椒素类似的作用[10,11]。

-PPAR受体（“过氧化物酶体增殖物激活受体”核受体）[12]。

上述所有发现促使人们进一步深入研究由内源性大麻素、参与其合成和生物降解的酶及其结合的特定位点（受体）组成的系统的生理和病理生理作用。这种被称为“内源性大麻素系统”[13]的系统不仅在中枢神经系统活跃，而且在包括人类在内的多种脊椎动物的其他组织中也活跃。对内源性大麻素系统的生理或潜在病理生理活性进行了深入研究，特别是通过给药特定的大麻素受体配体（激动剂、部分激动剂、拮抗剂、反向激动剂）或内源性大麻素生物合成和生物降解的药代动力学研究。例如，anandamide和2-AG的生物合成取决于N-酰基磷脂酰乙醇胺选择性磷脂酶D（NAPE-PLD）和二酰基甘油脂肪酶（DAGLα和DAGLβ）的活性。脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）和单酰甘油脂肪酶（MAGL）参与其释放和降解[14]。

Endocannabinoids显示对其他神经递质受体系统的活性作用的神经调节作用，例如Opioidergic，Serotonergic，多巴胺能，烟碱 - 乙酰胆碱能，Nmdaergic [15,16]。对这些作用的一种可能的解释是形成特异性受体的“异二聚体”[17]。

基于对内源性大麻素的分子药理学机制、其代谢的生化途径和大麻素受体亚型的全面认识，我们将这些现象分别命名为“Endocannabinoidome”和“Phytocannabinoidome”。在评价植物大麻素及其药理性质方面，[18]。

实验前临床研究和临床研究(“转化研究”)都在同时调查上述所有发现。注意生理和病理生理(例如在疼痛、炎症、免疫紊乱、肥胖和其他代谢紊乱、心血管和胃肠疾病、神经退行性变化期间)，以及利用这两者的新治疗方法的可能性，大麻素以及对内源性大麻素活性有间接影响的物质(如内源性大麻素降解抑制剂等)。

大麻素类物质包括：

a)包括人类在内的脊椎动物体内存在的内源性大麻素。

b） 植物源的植物大麻素。

c)合成各种化学类的大麻素，在大麻素受体上具有不同的活性(如阻断剂)。

d) Endocannabinoid Like Molecules (ELMS)，不与CB1和CB2受体结合，但激活GPR受体或离子通道或核受体，或影响Endocannabinoid代谢[19]。

研究结果表明，内源性大麻素系统的生理和病理生理活动在脊椎动物中普遍存在，包括人类[20]。当然，科学感兴趣的主题是植物和合成大麻素或其他物质或物质混合物的治疗用途的可能性，这可能会影响内源性大麻素的功能[21]。重要的是要注意大麻中存在的大麻素、萜类和黄酮类化合物可能存在的、反复证实的相互协同作用，这被称为“随从效应”[22-25]。换句话说，“随从效应”意味着整个大麻植物的药理作用的潜力可能大于单个植物大麻素的作用。最终的效果可能是大麻成分的“药效学”或“药代动力学”相互作用的结果。如果某些成分对endocannabinoidome受体的活性有相同或至少相似的影响，则可能发生药效学相互作用。在药代动力学相互作用中，一些植物成分可能改善治疗有效大麻素的吸收或分布或减少其生物降解。因此，评价大麻素[19]的应用方法、用量和组合效果对评价大麻素的疗效和潜在不良反应也很重要。这也是发表一篇关于THC、CBD或THC+CBD应用于癫痫、癌症、慢性疼痛、帕金森病、儿科、伴随阿片类药物以及与驾驶和危险活动相关的可用临床评估的综述的原因。临床试验的结果证实，联合治疗降低了THC的精神活性作用和对大麻素治疗的耐受性的发展。 The review thus clarified how important is the ratio of THC and cannabidiol in cannabis preparations used for their therapeutic efficacy.

就单个植物大麻素的药效学而言，四氢大麻素（THC）和大麻素二醇（CBD）可能是研究最多的。

四氢大麻酚的药效学研究

(THC;delta-9-tetrahydrocannabinol;合成:dronabinol)

对THC药理学机制的研究证实，它与大麻素受体CB1和CB2结合，具有部分激动活性。CB1受体高密度存在于神经元突触前水平，其刺激激活钾离子通道，相反，抑制钙依赖通道，从而抑制神经递质释放。关于上述作用机制，内源性大麻素也被称为“逆行突触信使”[13]。THC对CB1受体的部分激动作用可能会调节许多神经递质系统，这可能是其精神活性和镇痛作用的来源[27]。CB2受体的激活可以抑制腺苷酸环化酶和THC，作为这些受体的部分激动剂可以引起这种效果。此外，THC的其他药理作用也可能是由受体介导的[28-31]:

a）大麻素受体GPR18和GPR55的部分激动活性;

b）Serotonergic 5HT3受体和阿片类受体μ和δ的阴性构想调节。

c）抑制腺苷受体End1;

d)甘氨酸受体的正变构调节;

e) TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPA1离子通道的激动活性;

f） TRPM8瞬态离子通道的拮抗作用；

g）PPARγ核受体的激动影响。

大麻二酚的分子药理作用

（CBD）

从大麻油[32]中分离的大麻组的确切化学结构通过化学方法在1963年[33]是什么，使其估计其潜在的治疗效果。

CBD通过其以下药理作用影响内源性大麻素系统以及其他一些受体系统的基调[30,34,36]。

a） CBD充当CB1受体的负变构调节剂，从而降低其激动剂的效力，例如内源性anandamide或THC（CBD本身没有精神活性作用）；

b） CBD作为CB2受体的拮抗剂/反向激动剂；

c） CBD是大麻素受体GPR18c的拮抗剂；

d) CBD由于抑制FAAH灭活水解酶而增加了anandamide的水平;

（e） CBD作为5HT1A亚型激动剂、5HT2A亚型部分激动剂和5HT3A亚型非竞争性拮抗剂作用于5-羟色胺能受体；

f） CBD也可能激活腺苷A1A受体；GABA能GABAA受体；核PPARγ受体；甘氨酸离子通道；

g）CBD显示抗拮抗剂的活性，朝向阿片类σα受体（σ1R）与NMDA受体的NR1亚基的调节关联破坏了什么

h）CBD可作为电压依赖性钠通道的非选择性抑制剂

内源性大麻素在健康和疾病中的作用，以及大麻素的治疗用途

人类的内源性大麻素机制参与许多生理过程，如免疫和心血管系统的功能、食物摄入控制、生育、疼痛调节、记忆、神经保护[37]因此，实验研究也侧重于内源性大麻素的病理生理学和大麻素疗法可能的治疗益处。

内源性大麻素组的病理生理学知识和可能的治疗干预的发现是所谓的“转化医学”感兴趣的主题，这涉及到从临床前实验研究和临床试验中获得的知识[38,39]。这种科学方法的结果，缩小了长凳和床边之间的差距，为新疗法、药物发展和卫生政治提供了实际应用。

当然，在反复使用大麻或个别精神药物大麻素（特别是THC）并失去对其摄入和心理变化的控制的情况下，人们仍然注意到依赖性发展的可能性。这些变化尤其与多巴胺能升支中脑皮质激素系统中所谓奖赏途径的活动增加以及促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）中央核的一系列神经适应有关，CB1受体皮质层投射的杏仁核和谷氨酸能变化[40,41]。停止服用精神药物大麻素会对中枢神经系统产生相反的影响，随后会出现典型的戒断症状，如情绪受损、易怒、焦虑、恶心和渴求，这也会导致大麻素受体CB1的“下调”[42]。因此，在临床试验中控制上述大麻素的药理学机制也很重要，目前临床试验研究了50多种适应症中不同大麻素的作用[43-45]。

在临床试验中，最常测试的是植物大麻素(D9-tetrahydrocannabinol， Δ9-tetrahydrocannabivarin, cannabinol, cannabdiol, cannabidivarin, cannabigerol, cannabichromene)。重要的是要考虑到，从母药草中提取它们的方法的选择可能会影响它们的药理活性和治疗效果[30,45]。

“Lege Artis”的最终报告提供了在1975 - 2015年期间的大量患者参加的临床试验，报告了在评估的大量病例中报告的阳性大麻素治疗效果。萨默克斯发表于期刊“植物科学的关键评论”（影响因子6.825;在出版的年份），致力于处理各种科学观察植物研究的各种科学观点的各种学科的结果[43]。本报告证实了大麻和大麻素在适应症中的治疗效果的积极评价：化疗和放疗过程中恶心和呕吐;对患者或患有癌症的食欲艾滋病毒/艾滋病的支持;神经疗法或其他慢性疼痛;多发性硬化症的痉挛。

例如，旨在评估大麻素物质治疗潜力的临床研究的现有大型荟萃分析得出以下结论：

a） 79项随机安慰剂对照临床试验（6462名患者）的结果评估了大麻二酚、屈大麻酚、萘比隆和萘比西莫尔（THC/CBD）的疗效，证实了以下适应症的治疗效果[46]：

——慢性疼痛;痉挛(效果最好);

-化疗期间恶心呕吐；抽动秽语综合征；睡眠障碍；HIV/AIDS阳性患者的体重控制；精神病（影响较小）；

——焦虑;青光眼(影响最小)。

记录在案的副作用有：头晕、口干、恶心、疲劳、嗜睡、兴高采烈、呕吐、定向障碍、困惑、失去平衡、幻觉。

b)对2016年发表的“lege artis”临床研究结果的回顾也证实了大麻素疗法在多发性硬化和癫痫中的治疗潜力;疼痛和痉挛状态;恶心和呕吐;饮食失调;青光眼;癫痫;压力和焦虑;精神分裂症;癌;神经保护[47]。

评估临床试验结果的一个重要标准也是纳入诊断和筛选治疗干预措施的患者的安全性。例如，国际开放获取杂志《药物、医疗保健和患者安全》发表了一篇关于大麻素治疗潜力循证分析的综述；作者指出大麻素是癫痫、运动障碍和疼痛患者传统治疗的合适替代品。多发性硬化症、消化道疾病、厌食症和多发性骨髓瘤患者是进一步的可能选择[48]。金博宝app体育

采用“建议分级评估、开发和评估”方法进行的进一步荟萃分析比较了大麻素姑息治疗与大麻草、植物性或合成大麻素或安慰剂的有效性、耐受性和安全性。共有1561名患者因癌症、艾滋病毒/艾滋病或痴呆、心脏病、肺病和肝病而接受大麻素或安慰剂治疗。研究结果并没有为癌症、艾滋病或痴呆患者使用姑息性大麻素治疗提供明确的建议。因此，作者建议迫切需要进一步的临床研究，以获得关于大麻素在姑息治疗中的有效性和安全性的循证数据。

除了评估使用大麻和大麻素对社会心理关系和人类健康的可能风险，一个由美国国家科学院、工程和医学研究院(http://www.nationalacademies.org/)挑选的16人专家小组还控制了它们可能的治疗效果。该专家报告发表的结论如下:[34]:

a)大麻素对治疗化疗引起的恶心的成人疗效的证据充足，大麻素对治疗成人疼痛、化疗引起的恶心和呕吐以及多发性硬化症相关痉挛的疗效的证据充足。

b)大麻素治疗继发性睡眠障碍的平均证据。

c） 厌食症、抽动秽语综合征、焦虑症、创伤后应激、癌症、肠易激综合征、癫痫和各种神经退行性疾病适应症的应用证据有限。

除了人类医学之外，兽医们还研究大麻素治疗性应用的潜力，以保护动物的健康和福祉。(http://www.veterinarycannabis.org/) [50,51].

方法的进一步发展，使得在转译动物模型和临床试验中进行生理和病理生理内源性大麻素组过程的研究，可以为大麻素治疗的可能治疗用途、疗效、耐受性和安全性等问题提供进一步的答案。例如，这也是国际大麻素研究协会(http://icrs.co)和布拉格国际大麻和大麻素研究所(https://icci.science/)项目的一部分。

作者写这篇论文是作为她在ICCI科学委员会的无偿成员的一部分。她声明，在论文主题和发表方面没有利益冲突，也没有制药公司的资助。