临床和细胞免疫学的见解

ISSN：2640 - 2793

短讯

某些系统免疫条件下的脑反应-毒理学方面

Luisetto M *

应用药理学家，欧洲实验室医学专家，独立研究员，29121，意大利

*通信地址:Luisetto M，应用药理学家，欧洲实验室医学专家，独立研究员，29121，意大利，Email: maurolu65@gmail.com

日期：提交:2017年11月30日；批准:2017年12月22日;发表:2017年12月26日

如何引用这篇文章:在某些系统免疫条件下的脑反应-毒理学方面。Clin Cell Immunol. 2017;1: 005 - 008。DOI:10.29328/journal.icci.1001002

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关键词:毒理学;大脑病理学;免疫状态;新的药理策略

在需要新的研究假设来验证某些脑疾病的发病机制的情况下，我们试图在特定的免疫毒理学方面进行观察，以寻求新的药理学策略。

我们从观察SM病理开始我们认为SM是一种器官特异性疾病。在这种病理中，我们有弗洛格斯事件和白细胞迁移的特殊作用，免疫反应的放大与外周血单核细胞、巨噬细胞、细胞毒性T细胞和浆细胞的加入。

目前在治疗中，一些策略被用作免疫调节剂

•Metilprednisolon。

•Fingolimod，受体调节剂sfingosin-1-fosfate (S1P)，定位于linfocite表面，能够跨越血脑屏障。

•拮抗linphoite中的S1P受体，从limphonodes(再分布)中释放出linphooite特性，减少SNC中linphooite的浸润(参与神经flogosis和组织损伤)。

在给药后4-6小时，我们可以观察到周围血液中的林磷酸酯减少了75%。2周内淋巴细胞计数减少30%停止给药后，增加周围的limphocite。(正常水平1-2个月后)。

•干扰素减少SNC的flogosis，减少linphocite T的激活，并通过SNC组织。

•在fasi RR、SP、环磷酰胺等药物中使用米托安免疫抑制剂。

•Natalizumab靶向α4 della α4β1整合素链，阻断在所有白细胞中表达的“Very Late Antigen”della α4β1 integrina (VCAM)与血管细胞粘附分子(vascular cell molecule of adhesion, VCAM)的结合，抑制白细胞α4阳性与纤连蛋白(la Fibronectina)的结合(抗淋巴细胞凋亡)。

调节linf。T从外周血转移到组织，细胞凋亡，白细胞激活。在动物模型中，MRI观察到多次给药后白细胞组织迁移减少，斑块减少。

•但在这种病理中使用的其他分子(新旧)与疾病的特定阶段和不同种类的疾病有关。

本文采用观察和回顾的方法，对相关文献进行了分析，以验证一般免疫状态与局部情况的影响及其关系。

从生物医学文献中我们可以看到:

比尔博·SD等人表示:“大脑、内分泌和免疫系统是密不可分的。在健康和疾病期间，免疫分子对神经内分泌功能有强大的影响，包括激素与行为的相互作用。同样，荷尔蒙的变化，比如在压力下，会对免疫功能或反应能力产生巨大的影响。这些功能转变是进化的，适应性反应组织行为变化和调动免疫资源，但如果延长或夸大，也可能导致病理或加剧疾病。特别是发育中的大脑对内源性和外源性信号都非常敏感，越来越多的证据表明，免疫系统在大脑发育和个人生活相关的行为结果中发挥着关键作用。事实上，许多神经精神疾病和免疫功能障碍之间存在关联，神经发育的病因不同。这篇综述的目的是描述免疫系统在大脑发育中的重要作用，并讨论早期大脑发育中的免疫激活可以通过多种方式影响晚年的神经功能、免疫功能、情绪和认知。”[1]

Kappos L等人写道:在多发性硬化症的2期和3期研究中，口服fingolimod是一种sphingosin1 -磷酸受体调节剂，可阻止淋巴细胞从淋巴结流出，与安慰剂或肌肉注射干扰素-1a相比，磁共振成像(MRI)测量的复发率和终点显著改善。

在我们24个月的双盲随机研究中，我们招募了复发缓解型多发性硬化症患者，年龄在18到55岁之间，扩展残疾状态量表得分在0到5.5之间(范围从0到10，得分越高表示残疾越严重)，在前一年或前两年有过一次或多次复发。患者接受口服fingolimod 0.5 mg或1.25 mg每日剂量或安慰剂。终点包括年化复发率(主要终点)和到失能进展的时间(次要终点)。

1272例患者中共有1033例(81.2%)完成了研究。0.5 mg fingolimod组的年复发率为0.18,1.25 mg fingolimod组的年复发率为0.16，安慰剂组的年复发率为0.40 (P<0.001)。芬格里莫在0.5 mg和1.25 mg剂量下显著降低了24个月期间残疾进展的风险(风险比分别为0.70和0.68;P=0.02 vs.安慰剂，两组比较)。0.5 mg fingolimod组残疾进展的累积概率(3个月后证实)为17.7%，1.25 mg fingolimod组为16.6%，安慰剂组为24.1%。两种fingolimod剂量在mri相关测量方面优于安慰剂(T(2)加权图像上新的或扩大的病变数量，钆增强病变和脑容量损失;24个月时所有比较的P<0.001)。中断研究和与fingolimod相关的不良事件的原因包括fingolimod开始时心动过缓和房室传导阻滞、黄斑水肿、肝酶水平升高和轻度高血压。与安慰剂相比，两种剂量的口服fingolimod可改善复发率、残疾进展风险和MRI终点。这些好处需要与可能的长期风险进行权衡。 (Clinical Trials.gov number, NCT00289978.)” [2]

根据luisetto等人在2017年的说法，“从自闭症不是老年人典型病理的证据开始，并从毒理学和胚胎学学科的观察，我们知道，为了预测某些同源病理，时间是相关的。我们已经看到，在胚胎学中有相关的遗传信息、时间、微环境因素及其具体的时间关系。

从毒理学上我们知道，某些有毒物质产生的特定毒性与生物-胎儿生命中的接触时间有关，并有轻微或严重的生理解剖学损害。许多因素作为细胞介质和细胞间信号参与，但也有环境因素，可以严重改变正常的神经元生长和发育或连接。我们已经从文献中看到免疫状态和一些大脑状况之间的关系，在自闭症患者中，某些区域的神经元连接和数量减少。我们观察了一些有关脑发育的免疫系统的文献，以验证自闭症发病机制中的关系。我们认为是相关的。

广泛性发育障碍:表达时间、微环境、免疫状态和遗传谱。这些因素可以为下一步的研究活动提供正确的响应。

我们已经从文献中看到了全身免疫状态与局部情况(如脑组织)之间的关系。我们可以从毒理学的角度来考虑这种影响，以便重新考虑一些脑病理，特别是与时间年龄相关的。(高峰年龄课程更多地涉及一些神经病理学)。局部flogosys和相关的免疫反应激活在某些脑病理中起作用，这是一种必须深入研究的毒理学作用，以便发现其致病机理和创新的药理策略。毒理学可以在免疫学和病理学的基础上，对一些脑病理学的时间演变和战略机遇有更完整的认识。我们已经在使用fingolimod的例子中看到，linfocites的激活减少，当停止使用时，这种效果减少(就像毒性物质的停止)。与剂量和时间有关。FINGOLIMOD显著改善了磁共振成像(MRI)测量的复发率和终点。在神经免疫毒理学中也可以引入诸如毒性剂量、暴露时间、累积剂量、动力学、代谢、医源性ADME和其他毒理学参数等概念，以适当地关注一种生理致病现象。与引用的文献相关的结果显示了全身药物在局部如大脑的特定作用。 We think that observing a specific side effect of a drug can be a right method to clear some interference between immunologic status and some development disorder.

澄清

这项工作没有任何诊断或治疗意图，只是产生研究假设。