临床肾病杂志

ISSN:2576 - 9529

病例报告

马抗胸腺细胞球蛋白（ATGAM）给药治疗先前兔抗胸腺细胞球蛋白（胸腺球蛋白）诱导的血清病：一例病例报告

约瑟夫·B·普赖尔^{1 *}，Ali J Olyaei²，约瑟夫洛克里奇^3.道格拉斯·J·诺曼⁴

¹俄勒冈健康与科学大学医学院医学博士候选人
²俄勒冈州立大学/俄勒冈健康与科学大学医学和药物疗法、药学实践/肾脏学和高血压教授，波特兰
^3.俄勒冈州健康与科学大学医学系肾脏科医学助理教授兼医学主任，波特兰弗吉尼亚州波特兰医学中心
⁴俄勒冈健康与科学大学(Oregon Health and Science University)和波特兰VA医学中心(Portland VA Medical Center)内科教授兼免疫遗传学实验室主任

*通信地址:Joseph B Pryor，医学博士候选人，俄勒冈州健康与科学大学，波特兰医学院，电子邮件：pryojo@ohsu.edu

日期:提交:2018年3月8日；经核准的：2018年3月22日；发表:2018年3月23日

如何引用这篇文章：普赖尔接线盒，奥利亚AJ，洛克里奇接线盒，诺曼DJ。马抗胸腺细胞球蛋白（ATGAM）给药治疗先前兔抗胸腺细胞球蛋白（胸腺球蛋白）诱导的血清病：一例病例报告。克林尼肾病杂志。2018; 2: 015-019. 内政部：10.29328 / journal.jcn.1001013

版权:©2018普赖尔JB。等。这是一篇根据知识共享署名许可证发布的开放获取金博宝app体育文章，允许在任何媒体中不受限制地使用、分发和复制，前提是原创作品被正确引用。

关键词:胸腺球蛋白；阿特甘；血清病；肾移植

抗体耗尽疗法目前广泛应用于肾移植治疗，包括诱导治疗和急性细胞排斥反应的治疗。此外，抗体治疗可延迟暴露于肾毒性药物，如钙调磷酸酶抑制剂。目前，胸腺球蛋白是免疫高危肾移植患者[1]最常用的诱导剂。胸腺球蛋白是一种来自兔子的多克隆抗体，通过作用于多个抗原位点，包括t细胞和b细胞[2]表面的分子，导致淋巴细胞衰竭。在使用抗体进行诱导治疗后，患者通常接受他克莫司、霉酚酸盐和类固醇的维持治疗。尽管数据显示使用抗体诱导更少的排斥反应和更好的移植物存活，胸腺球蛋白的严重副作用已被报道，包括心肺失代偿、呼吸窘迫综合征、血液学疾病和血清疾病。

血清病通常发生在接触异种（非人类）血清蛋白的情况下，导致抗原抗体复合物在血管或组织中沉积，导致补体级联激活和免疫细胞（特别是中性粒细胞）募集。血清病的主要症状包括皮疹、发热、疲劳和多关节痛。治疗主要是支持性的：抗组胺药治疗皮疹和瘙痒，对乙酰氨基酚治疗发烧和关节痛。在更严重的情况下，可以短期服用糖皮质激素；或者在类固醇耐药的情况下，可以使用血浆置换[3]。如果一种药物被确定为致病因素，建议今后停止并避免使用该药物。

ATGAM是一种抗胸腺细胞球蛋白，与胸腺球蛋白不同，它是由马而不是兔子产生的。通常，在美国，胸腺球蛋白优于ATGAM，因为与ATGAM相比，胸腺球蛋白具有更高的无事件生存率[4]，并能显著节约成本[5,6]。我们报告一例高度致敏的移植受者，其血清疾病来自胸腺球蛋白，并伴有严重的血管排斥反应。

一名27岁的白人女性，身高5英尺130磅，主诉关节/身体疼痛和虚弱。她有已知的髓质囊性肾病ESRD病史，曾因排斥反应而未通过无血缘关系的活体供肾移植（2008-2012），在第二次（已故供肾）肾移植后10天死亡。对于她的第一次移植，她给予胸腺球蛋白诱导，没有任何免疫不良反应。对于她的第二次移植，她也接受了胸腺球蛋白诱导，但由于中性粒细胞减少，只完成了2剂（每剂1.5 mg/kg）。出院后，她一直坚持服药。移植后第10天，她出现上下肢疼痛。前一天，她口腔周围肿胀，上肢和下肢瘙痒，苯那普利改善了。她否认有任何舌头肿胀、呼吸困难或皮疹。她描述了从膝盖到脚踝的剧烈疼痛，负重时疼痛更严重，没有明显的肿胀或发红。此外，她还伴有鲁厄疼痛，这种疼痛因触摸和运动而加剧，双手疼痛并伴有持续的抽筋感。其他症状包括出汗、发烧、脸红、不适、虚弱和盗汗。她否认有咳嗽、鼻漏、腹痛或泌尿功能改变。

她的门诊药物清单包括维生素D3 2000 U每日、阿昔洛韦400 mg BID、氨氯地平10 mg每日、阿司匹林81 mg每日、碳酸钙（200 mg元素）每日三次每次、可乐定0.1 mg每日三次、法莫替丁20 mg BID、Mag ox 400 mg BID、多种维生素每日、霉酚酸酯750 mg BID、磷酸盐750 mg每日三次、强的松20 mg每日、他克莫司5 mg BID、，甲氧苄啶磺胺甲恶唑每日80-400毫克。其他药物包括docusate 8.6-50、昂丹司琼4 mg BID、羟考酮5-15 mg QID和聚乙二醇17 mg，根据需要服用。

入院时体格检查的重要指标如下:温度102.2F，血压114/70，心率113，呼吸量18，室内空气氧饱和度100%。她神志清醒，方向明确，说话和呼吸都很舒服，没有面部或口腔水肿的迹象，没有喘息或肺噼啪。她的腹部在手术部位周围有适当的压痛，但其他部位是良性的。尽管所有四肢都能正常活动，但由于疼痛，患者握力、手腕、臀部、膝盖和脚踝的力量(4/5)减少，并拒绝站立。最初的实验室检查显示白细胞11.02 K /立方毫米,中性粒细胞优势为86%,血红蛋白9.1 g / dL,比容27.1%,血小板138 K /立方毫米。她的化学面板显示5.6更易与钾/ L(样本发生溶血),肌酐0.86 mg / dL(基线),钙8.3 mg / dL,电离钙1.23和3.4 g / L的白蛋白。AST为56 U/L，其余肝板无明显变化。她的尿液中血浓度适中，蛋白含量100mg /dL。LDH、乳酸、肌酸酐激酶正常。血、尿培养阴性。她的CD3水平较低，为144 / mm3，但CD4计数正常。 Her EKG, CXR and renal ultrasound with doppler were unremarkable. Given her persistent symptoms and concern for serum sickness, she was treated with a single plasmapheresis dose and started on a 3 day course of prednisone 100 mg/day while awaiting culture results. Pain and symptoms resolved rapidly with treatment and her infectious workups were negative.

在接下来的几个月里，尽管接受类固醇、霉酚酸酯和他克莫司的维持治疗，她的肾脏病程仍因BK病毒血症和复发性排斥反应而复杂化。移植后12个月的监测活检显示急性细胞和血管(CCTTII)排斥反应，这促使免疫抑制增强。考虑到她有兔抗胸腺细胞球蛋白血清病史，给予马抗胸腺细胞球蛋白(ATGAM) 15 mg/kg/天× 7天，并给予类固醇脉冲。目标是完成7-10天的ATGAM，但第8剂量减少到500mg，并在血小板减少的情况下停止用药[73k]。在给药期间没有血清病或超敏反应的证据。服用ATGAM后，她的血清肌酐恢复到基线水平0.7 mg/dL, 1个月后的随访活检显示，与ATGAM前活检相比，炎症明显改善，排斥反应证据减少。

抗淋巴细胞抗体诱导治疗有许多好处，包括降低急性排斥反应的风险和延长异体移植存活时间(7-10)。然而，使用非人类抗体有同种异体免疫对抗非人类免疫球蛋白的风险。血清病通常在延迟清除和一抗应答[11]的情况下由外来抗原呈递引起。常见症状包括治疗后1-2周发热(>101F)伴关节痛，无其他感染或过敏反应的明显体征或症状。(11)其他常见症状包括持续性关节痛或急性肾衰竭，红斑样麻疹皮疹，或较少累及神经系统的[12]。

在出现血清病的患者中，治疗对逆转所有症状非常有效，因此强调及时识别和准确诊断的重要性。此外，考虑到药物副作用和血清疾病症状之间的重叠，治疗后1-2周开始时间是有帮助的。如果没有继发于缺乏诊断和实验室标准的鉴别，诊断可能会很困难。Lundquist等人试图收集患者的症状并制定4个主要标准，包括:1)首次给药(胸腺球蛋白)后7天>，2)持续高热(>101F)， 3)持续性关节痛/关节炎，4)ELISA上异源抗体阳性。次要标准包括(+/-)急性肾功能衰竭、皮疹、牙痛和低血清补体[13]。其他的实验室数据如炎症标志物没有包括在内，因为虽然它们可能升高，但它们不够具体。

血清病发生的风险因素包括：既往血清病史、接触动物源性血清、注射大量抗血清，以及频繁接触马或兔子，因为这些情况可能暴露于抗胸腺细胞制剂中包含的抗原[13]。

我们的患者血清病的诊断是基于症状发作、胸腺球蛋白给药、她的临床表现、实验室研究之间的时间关系，以及没有其他传染性或免疫学原因来解释她的症状。她在第二次接触胸腺球蛋白（兔蛋白）后出现血清病，由于内皮炎发生细胞介导的排斥反应，她需要更强的免疫抑制。在这种情况下，我们通常使用胸腺球蛋白，而选择使用ATGAM（马蛋白）。我们怀疑她的抗兔抗体与马免疫球蛋白没有交叉反应。事实上，她对ATGAM没有反应，这有助于逆转她的排斥反应，后续活检证实了这一点。已知血清疾病史是后续反应的风险因素[14]，在这种情况下，物种的变化似乎具有保护作用。

Regan等人研究了基于IgG水平的致敏率，发现接受胸腺球蛋白治疗的患者的致敏水平与接受ATGAM治疗的患者相似；然而，当患者在90天时进行比较时，ATGAM致敏持续时间长于胸腺球蛋白[15]。尽管患者有血清病史，但她对阿特甘耐受良好。

有多例胸腺球蛋白血清病的报告；然而，据我们所知，没有病例报告证明在记录有胸腺球蛋白诱导血清病的患者中成功施用ATGAM。如果给药成功，ATGAM可能在治疗胸腺球蛋白相关血清病患者的严重排斥反应中发挥作用。