妇产科临床杂志

ISSN:2640 - 2890

病例报告

卵巢小细胞癌伴高钙血症1例报告并文献复习

Gerday一^{1 *}，马巴西埃², Squifflet杰¹，Mazzeo F.^3.和Luyckx M.¹

¹比利时布鲁塞尔圣卢克倩碧大学妇科医学博士
²医学博士，解剖学博士，比利时布鲁塞尔圣卢克倩碧大学
^3.比利时布鲁塞尔圣卢克倩碧大学肿瘤学博士

*通信地址:Gerday A，医学博士，妇科，比利时布鲁塞尔圣卢克倩碧大学，Email: amandine.gerday@uclouvain.be

日期:提交：2018年6月26日;批准:2018年7月02日;发布：2018年7月03日

如何引用这篇文章:Gerday A，Marbaix E，Squffflet JL，Mazzeo F，Luyckx M.卵巢小细胞癌与高钙血症：案例报告和文学审查。Clin Jopptet Gynecol。2018;1：035-044。DOI：10.29328 / journal.cjog.1001006

版权：©2018 Gerday A等人。这是在Creative金博宝app体育 Commons归因许可下分发的开放式访问文章，其允许在任何介质中不受限制使用，分发和再现，只要原始工作被正确引用。

摘要卵巢小细胞癌伴高钙血症(SCCOHT)是一种罕见的卵巢肿瘤，具有侵袭性，预后非常差。这种肿瘤类型主要影响年轻患者，特别是在生命的第二和第三十年。60%以上的病例出现高钙血症，但在诊断时很少出现症状。如果诊断时出现高钙血症，可作为患者随访的“肿瘤标志物”[1,2]。历史上，Scully在1979年报道了第一例伴有高钙血症的卵巢小细胞癌[3]，但直到1982年Richard Dickersin和同事才将这种卵巢肿瘤定义为一个特殊的个体，有11例报道为[2]。后来，Robert H. Young等人进行了一项更大规模的回顾性研究，描述了150例伴有高钙血症的小细胞癌患者。迄今为止，这是文献[1]中报道的最大系列。最近，据报道，编码Brg-1蛋白的SMARC-A4基因突变是SCCOHT[4]的特征。

这种疾病的治疗主要是外科手术，经常伴有化疗。在某些情况下，病人会接受放射治疗。这些患者的预后非常差，5年生存率为10%[1,5]。我们报告一例经手术和联合化疗成功治疗的病人，在最初诊断后仍无疾病超过6年。

一名23岁的女病人在我们的部门咨询了自三周以来的腹痛。早些时候，她有一个阴道产卵的怀孕，随后在口头避孕。临床检查显示出大的骨盆质量，腹痛和发热超过39℃。经阴道超影显示出直径约14厘米的异质质量。腹部计算断层扫描（CT）-Scan证实了道格拉斯袋和促坐梭菌排气囊中的异质质量和少量液体。没有癌症的证据（图1）。胸部CT-Scan不起眼。生物学研究在13.57mg / dL（正常范围8.80-10-40mg / dl）下患有甲状旁腺激素的血清钙水平，小于3 pg / ml（正常：16-81pg / ml）。Ca 125水平略微增加至40.8U / mL（正常<25U / mL），而癌胚抗原（CEA）和α-氟蛋白是正常的。由于持续的显着腹痛，大的侧身质量，发热和一般地位改变，我们决定毫不拖延进行诊断腹腔镜检查。 At laparoscopy, the large heterogeneous mass of the right adnexa was twisted by one turn on its pedicle. The right fallopian tube was normal as well as the left adnexa and the uterus. Careful examination of the peritoneum showed no sign of carcinomatosis and the liver was normal (Figure 2). Given the suspicious nature of the ovarian lesion, conversion into laparotomy by Pfannestiel incision was decided and a right salpingo-oophorectomy was performed. Frozen section of the mass revealed a poorly differentiated aggressive anaplastic carcinoma. The procedure was accordingly completed by a right ilio-obturator lymphadenectomy associated with an infra-colic omentectomy.

病理分析证实右卵巢肿块14 × 10 × 5cm，重380 g，未见包膜破裂迹象(图3A-3B)。镜下分析显示肿瘤由小细胞组成，嗜酸性粒细胞胞浆稀少，细胞核不规则深染，常有核仁。有丝分裂指数高。肿瘤内部可见滤泡样空腔，内有轻度嗜酸性液体(图3C-3E)。免疫组化分析(表1所使用的一抗)显示，大多数细胞的胞浆中有明显的波形蛋白，许多细胞中有突触素，但只有少数细胞中有嗜铬粒蛋白。非常罕见的细胞表现出抗甲状旁腺激素抗体的胞浆免疫标记(图3F-3H)。少数细胞表现出强烈的p53蛋白核免疫标记。细胞角蛋白AE1-AE3、CD99、平滑肌肌动蛋白、雌激素受体α、孕酮受体无免疫标记，只有少数细胞上皮膜抗原(ca15.3)有免疫标记。诊断为右卵巢小细胞癌，高钙型(SCCOHT)。肿瘤细胞核中Brg-1免疫标记的缺失促使我们寻找SMARC-A4的突变。 DNA was extracted from neoplastic cells and SMARC-A4 gene was amplified with the TruSeq Custom Amplicon kit (panel_diag_UGS_V1.1) and sequenced with Illumina MiSeq, revealing the homozygous non-sense mutation c.2866del (p. Leu956*). DNA was also extracted from peripheral blood mononuclear cells but the SMARC-A4 mutation was not found, indicating a somatic mutation in ovarian cells. No metastasis was found in the 13 lymph nodes of the right lymphadenectomy and the omentum was free of neoplastic infiltration. No cancer cell was found in the peritoneal fluid. Tumour was thus staged as FIGO IA.

几天后血清钙恢复正常，患者也接受了高水合(24小时3升生理盐水)。

可操作地，进行18氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）扫描，以建立这种侵略性肿瘤的全初始延伸状态。它显示出没有转移或剩余疾病的迹象（图4）。

由于预后差，患者随后收到了6种化疗，尽管FIGO阶段低，所以尽管是低级阶段。在完成化疗后，用总子宫切除术，左盐味 - 卵泡切除术和左ILIO-闭合剂和LOMBO - 主动脉淋巴结切除术进行第二步手术。病理分析显示淋巴结中没有残留肿瘤，没有转移。治疗完成后，临床上，患者临床，生物学（血清CA125和钙水平）以及每3个月透光（胸腹CT扫描），每6个月，然后每6个月长达5年。她现在在临床和生物学上每年都在临床上。迄今为止，诊断后9年，没有复发的迹象。实际上，妇科检查，生物学和最后一个CT扫描都是正常的。由于她的年轻年龄并避免过早的绝经症状，患者以透皮雌激素释放凝胶（Ostrogel®，Bess Healthcare）的形式置于旋转性替代疗法下，在第二次操作后几个月。

我们在这里报告一个高钙型卵巢小细胞癌(SCCOHT)伴SMARC-A4突变的病例，在文献中发现该疾病没有复发的最长随访之一。在治疗结束9年后，患者目前还活着，没有疾病，状况良好。为了对SCCOHT进行完整的回顾，我们检索了所有与该主题相关的英文和法文文献(PubMed，以高钙型卵巢小细胞癌为关键词)。表2详细说明了审查。病人和疾病的特点在下面讨论。SCCOHT是一种罕见的肿瘤，主要影响年轻女性[1]。我们在文献中仅发现236例患者[表2]，平均年龄22.1岁。然而，该病可发生在非常年轻的年龄，有记录的病例有14个月大的婴儿[6]和8岁的女孩[7]。其临床表现通常不明确，表现为腹痛、恶心、体重减轻和全身健康受损。一些更不典型的临床表现也被描述，如急性胰腺炎作为初始体征[8,9]。 Usually, the lesion is unilateral (99% of cases), with an average size of 15 cm. half of all cases are diagnosed at stage I (two thirds at stage IA and one third at stage IC), 45% at stage III and 5% at stage II or IV [1].

在三分之二的病例中，观察到高钙血症，但只有少数患者在诊断时出现症状。钙水平升高的症状包括意识障碍、意识混乱，有时还有多尿和多饮。然而，这种类型的非甲状旁腺高钙血症大部分是无症状的，只有在血液分析才能发现。其病理生理机制尚不完全清楚，但可能是肿瘤细胞分泌一种与甲状旁腺激素(PTH)密切相关的蛋白，即甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrp)所致。免疫组化[10]可在肿瘤细胞中检测到该蛋白，原位杂交[11]可检测到其mRNA。多项研究表明血清PTHrp和钙水平可以作为生物肿瘤标志物[1,10,11]。在我们的病例中，很少肿瘤细胞中甲状旁腺激素的免疫染色与这一假设一致[图3H]。在手术切除肿瘤后，经常发现血清钙水平正常化，如我们的临床病例，提示肿瘤细胞分泌PTHrp。药物治疗，如高水合作用，也可以在手术前使用，以减少高钙血症，与利尿剂，如速尿或给降钙素和帕米膦酸钠在严重的病例[6]。在我们的病人中，诊断时钙水平很高，术后恢复正常。 Since then, her serum calcium level remained normal.

宏观上，肿瘤通常是大的，单侧的，实性的或混合性的，可以显示坏死和出血的迹象。显微镜下，组织学是特异性的，显示小圆细胞，胞浆稀少，细胞核深染，内有小核仁。有丝分裂指数很高。在80%的病例中，细胞间可形成含有间隙的液体，形成卵泡样模式[1]。在某些病例中，在这种癌的组织学变异中可以看到具有嗜酸性胞浆的大细胞。60%的肿瘤中存在大的、典型的苍白色嗜酸性胞浆内透明小球，通常伴有细胞核的偏心移位。与小细胞相比，细胞核更大，颜色更淡。这个参数被认为对患者的生存[1]是有害的。

这种肿瘤的组织学起源仍有争议。在他们最初的报告中，Young等人将肿瘤描述为上皮起源。进一步免疫组化研究显示，SCCOHT表达多种上皮标志物，如细胞角蛋白AE1/AE3和上皮膜抗原，神经内分泌标志物，如synaptophysin，以及vimentin、calretinin、Wilm’s tumur -1、CD10、p53等[1,13]。最近的遗传学研究表明，编码Brg-1转录因子的SMARC-A4基因发生了一致的突变。在恶性横纹肌肿瘤中发现相关SMARC-B1基因突变，已提出将sscot[4]命名为卵巢横纹肌肿瘤。

Popiołek等人在2005年[12]中报道了健康卵巢的腹膜高钙型小细胞癌(SCC-HT)。他们报告了一例35岁的病人谁进行剖腹探查肿块提示子宫肌瘤。腹膜癌病被发现，病人接受了减瘤手术。组织学分析显示SSC-HT具有较大的细胞成分。这是文献报道的唯一一例腹膜SCC-HT与健康卵巢[12]。由于报道的病例数量较少，目前还没有针对SCCOHT患者的治疗和随访的具体指南，但这种侵袭性肿瘤可能需要同样侵袭性的治疗。在这种情况下，可以讨论三种辅助治疗:手术、化疗和盆腔放疗。

手术是确诊和治疗该病的关键。正如Young et al.[1]和本研究所建议的，它通常是分多个步骤进行的。事实上，大多数患者最初都接受了单侧输卵管卵巢切除术，有时还伴有子宫切除术。很少是[1]膀胱切除术。在许多病例中，在组织学上确认疾病后，第二步进行更多的根治性手术(包括网膜切除术、淋巴结切除术)。由于患者一般较年轻，首先采用保守治疗，但一旦确诊，由于疾病的侵袭性，就会提出第二种更积极的手术治疗。保留子宫和/或其他附件的风险尚不清楚，目前对于保守手术的安全性也没有共识。在接受保守手术治疗的患者中，未见治疗后怀孕的报道。这可能与术后化疗和盆腔放疗以及诊断后的低预期寿命有关。

大多数病人在手术后接受化疗。表2收集了文献中描述的所有病例，观察到99%的化疗率。考虑到肿瘤的侵袭性和这些患者的低存活率，治疗通常是多药治疗，联合药物如顺铂、阿霉素、依托泊苷、长春新碱、长春碱和环磷酰胺。文献中报道了几种细胞毒性药物的关联，如VPCBAE(长春碱、顺铂、环磷酰胺、博莱霉素、阿霉素和依托泊苷)[14,15]和PAVEP(顺铂、阿霉素、依托泊苷、环磷酰胺)[15]。这些关联的显著毒性已被描述，如骨髓抑制、恶心和呕吐，以及严重的胃疾病[16]。

表2表明，最常用的细胞毒性剂是铂，紫杉醇，依托泊苷和先前描述的方案（Pavep和VPCBAE）。实际上，90％的患者受益于这些药剂（274名患者299名）。剩下的10％未接受化疗（299名患者中的4例），或者产品未知，或者他们接受其他分子。化疗治疗也用于复发，主要在骨盆和腹部发现。

骨盆放射疗法也可用作SCCOHT患者的辅助治疗。实际上，Pautier等人进行了一项预期的研究。表明，在收到放疗的患者中减少复发的趋势[17]。这是SCCOHT中唯一的前瞻性研究，包括27名患者。患者在手术后均接受了六种化疗疗程。在化疗结束时，在没有复发的情况下仍然活跃（18/27）的那些仍然存在于两项研究武器之一：10名患者在高剂量下接受盆腔放射治疗，8例患者没有经过任何佐剂放射治疗。施用放射疗法时，只有40 gy和50 gy的剂量处理骨盆[17]。结果表明，10名患者中，通过放射治疗的10名患者进行了3种，但在观察臂中的8名患者中的5个复发。因此可以讨论这种治疗，但数据不足以系统地提出骨盆放射治疗，尤其是早期疾病的患者。在表2中，10％的患者接受了放射治疗（总是化疗后）。在目前的情况下，没有给予佐剂放射治疗，患者没有经历复发。 In case of recurrence, radiotherapy may be a treatment option if not previously used [18].

从我们对文献的审查中，出现了许多疾病相关和相关的因素，可能影响预后：

1.肿瘤阶段：这是决定病人预后的关键因素。在Young等人的研究中，42例1A期患者中有14例(33%)在1至13年随访后仍存活，无复发。相反，在随访期结束时，20例1C期患者中只有2例(10%)存活，62例II、III和IV期患者中有4例(6.5%)存活。

2.诊断时的年龄:年龄小于30岁被认为对患者的生存不利。

3.肿瘤大小:卵巢肿块大于10厘米是患者生存的不利因素。

4。高钙血症:这是另一个对患者预后不利的因素，特别是当钙水平显著升高时。如果钙血症最初升高，可作为肿瘤标志物。

5。病理分析中大细胞的存在：这被认为不利于疾病的发展。

6。手术的完整性:手术越完全，更好地进化疾病。

7。盆腔放疗的使用:如pautier等人的前瞻性研究所述。这种佐剂疗法可能会增加无复发的存活率。

在本病例报告中，虽然我们的患者有与疾病相关的多个负面因素(年龄、肿瘤大小、高钙血症、无放疗)，但治疗9年后仍存活，无疾病。继发性sccot病变也有描述。最常见的转移部位是肝、肺、脑或骨[1]，在一些病例中有淋巴结累及。1例乳腺转移亦有报道。根据我们的回顾，所有伴有转移的sccot病例的生存率都非常低，只有几个月的时间[1,19]。

一种遗传危险因素已经被假设在sccot中发挥作用。事实上，多个scoot病例已经在家庭中被描述过，而且往往是与一级亲属发生的[1,19]。此外，观察到下一代发病年龄下降。这表明显性常染色体遗传和一个基因(或一个基因家族)的突变可以解释这些不同的家族病例。现在已经证明SMARC-A4突变在大多数SCCOHT中被发现。在这种情况下，SMARCA4突变可能是一个治疗靶点。事实上，ponatinib已经显示了它的有效性(抑制剂酪氨酸激酶)[20]。

之前的其他理论认为，在许多肿瘤疾病的发生中起关键作用的p53[18,21,22]可能在这些患者中受损。同样，在27%的卵巢癌中发现的Ras基因突变也在SCCOHT中被描述[23-25]。即使在大多数病例中没有明确的遗传异常证据，但疾病的侵袭性、发病年龄的年轻和家族复发的倾向都是支持疾病起源的遗传因素[26]的论据。在此背景下，McDonald和al.提出遗传咨询可能适用于其他家庭成员[18]。

Sccoht是一个很少遇到的肿瘤，只有几百例医学文献报告。它主要影响年轻女性，并在短期内具有很差的预后。我们举报了一种SCCOHT的案例，其无复发间隔是出色的，这对于这种病理学，以及审查文献中描述的所有病例。

组织学上，SCCOHT由小细胞组成，具有含有核仁的含有核仁的横核细胞核。在80％的病例中发现了一种类似肿瘤细胞的图案。免疫组化有助于澄清诊断。高钙血症在2/3的情况下发现，尽管它很少有症状。主要假设是肿瘤分泌PTHRP，一种与PTH密切相关的物质。钙水平通常在肿瘤切除后正常化。在诊断鉴定的高钙血症的情况下，血清钙水平可用作肿瘤标志物。突出了许多影响疾病预后的标准。治疗涉及用总子宫切除术，双侧泻鲸 - 卵团切除术，盆腔和β主动脉淋巴结切除术和易切除术后，在大多数情况下，多药物化疗的情况下涉及手术去除肿瘤。还可以讨论佐剂放射疗法。 Despite intensive treatment, the mortality rate of this disease is very high, with average survival of a few months after diagnosis.

作者感谢Mira Hryniuk审阅了手稿的英文。