COVID-19不利影响世界的流行在许多方面。健康和经济部门遭受这种疾病的影响。寻找治疗这种快速传播病毒在世界范围内造成巨大的生命损失需要清楚地了解这种病毒的免疫发病机理,开发针对靶向治疗而不是主要依赖支持性护理措施和药物再利用对抗这种致命的病毒感染。

中性粒细胞、中性粒细胞胞外陷阱(网)和NETosis还没有得到深入研究不仅在COVID-19,而且在coroviruses一般。评审将为中性粒细胞的功能,灯光网,NETosis各种感染性并发症以及脓毒症和急性肺实际条件,试图理解他们的角色和为了帮助设计靶向治疗在不久的将来。

在2019年12月下旬,前所未有的肺炎爆发出现在武汉的城市,在中国湖北省。感染是由一种新型β冠状病毒最初称之为严重急性呼吸系统综合症(SARS-CoV-2),然后它被命名为冠状病毒疾病- 2019 (COVID-19)由世界卫生组织(世卫组织)[1 - 4]。由于连续和快速增长的发病率COVID-19全球人类生活,由于巨大的损失以及巨大的感染对世界经济的影响,世卫组织宣布大流行COVID-19 3月11日,2010年[3 - 5]。

潜伏期2 - 14天不等(3、4)。COVID-19的临床症状包括:发热、咳嗽、气短、喉咙痛、疲劳、恶心、呕吐和腹泻。然而,疾病可能会复杂化:严重肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和呼吸衰竭;急性心脏代谢失调,心律失常,心力衰竭;继发性细菌感染;急性肾和肝功能异常紧随其后multiorgan失败;脓毒症和脓毒性休克;和死亡[1,3 - 5]。虽然详细immunopathogenetic机制尚未完全阐明,主要描述了病理发现包括:弥漫性肺泡损伤肺部病变表现为重症肺炎;免疫失调; infection of the cells expressing the surface markers angiotensin converting enzyme (ACE)-2 and TMPRSS2 protein; recruitment of several inflammatory and immune cells including monocytes, macrophages, T-lymphocytes, neutrophils, and B-lymphocytes; and massive production of inflammatory cytokines and chemokines [2,6].

不幸的是,没有具体的建议抗病毒治疗,迄今为止没有可用的疫苗(1、5、7)。可用的治疗干预措施包括:(1)症状措施和支持性护理;(2)政府的氧气通过面具,非侵入式通风,气管插管,机械通气;(3)感染性休克和继发性细菌感染的管理;(4)重新改造的几种抗病毒和抗炎药,这些包括:糖皮质激素,干扰素,氯喹、利巴韦林,lopinavir,例如remdesivir, arbidol;(5)单克隆抗体等叫用于细胞因子释放综合征的治疗抑制白介素6 (IL);(6)血管紧张素转换酶抑制剂;(7)中国传统药物;(8)恢复期的血清或血浆中含有病毒抗体;(9)辅助血液净化疗法; and (10) cellular therapies including the use of mesenchymal stem cells (MSCs) [1,2,5-7]. However, studies have shown that combination of several therapeutic modalities appear to be more successful than using single agents [1,5,7].

中性粒细胞

中性粒细胞是经典视为至关重要的球员在宿主防御入侵的病原体[8]。:最丰富的末梢循环白细胞,效应和监管机制的关键组件的先天和适应性免疫反应,和第一个细胞迁移和无菌炎症感染的网站为了展示一个广泛的复杂的功能包括NETosis、嗜中性粒细胞释放的细胞外陷阱(网),并通过吞噬作用[9-14]杀死微生物。中性粒细胞的短半衰期的循环,这是大约4小时,是平衡的连续和严格控制释放的骨髓[12]。中性粒细胞的循环是:配备所需的蛋白质杀死微生物,由细胞因子感染细胞[15]。多形核白细胞(PMNLs)感染,被雇来感染的网站和他们使用以下三个主要的策略对抗各种微生物:吞噬作用,脱粒,NETosis [16]。

中性粒细胞有各种类型的颗粒包含成百上千的蛋白质、酶和其他物质重要的先天和适应性免疫反应的影响,其中包括:α-defensins、乳铁蛋白、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶,髓过氧化物酶,citrullinated组蛋白H3,人类抗菌肽抗菌肽LL-37,和抗菌肽阳离子抗菌protein-18 (hCAP18) (9, 11)。中性粒细胞目标病原体通过不同的机制,包括:吞噬作用,胞饮,细胞溶解,细胞毒性,NETosis与挤压在一个细胞外染色质网络一代的活性氧(ROS),并释放杀菌剂的分子从细胞质颗粒(12、15 - 22)。在感染期间,中性粒细胞可以接受有益的自杀导致的生产或释放网为了对抗入侵的病原体[13]。

几项研究已经表明,在压倒性的感染和严重脓毒症,不仅中性粒细胞成为他们抗菌功能失调,甚至瘫痪,阿森纳可能导致进一步的组织损伤和器官衰竭,这样主机变得无法控制或消除感染[8,23日]。严重的炎症,患者感染性并发症甚至可能发展的嗜中性中性粒细胞的功能障碍最终会导致主机无法清除现有感染[26]。因此,在免疫功能低下的患者有嗜中性白血球减少症严重脓毒症和压倒性的感染,主机可进一步加强免疫力捐赠者粒细胞输血和静脉注射免疫球蛋白(观众)。

新概念对中性粒细胞及其功能:传统上,中性粒细胞被认为是短暂的,相对同质的人口和终末分化细胞不会再流通[31]。然而,最近的研究表明,中性粒细胞可能分化成不同的子集定义为:特定表型和功能概要文件定义良好的基因和分子标记在某些生理和病理情况下,包括:癌症、脓毒症、创伤、缺血再灌注损伤除了老化和转换的中性粒细胞(31-34)。早在1920年,它是意识到循环中性粒细胞可以显示显著差异等参数的吞噬作用,蛋白质合成和氧化代谢[31]。此外,中性粒细胞可以表现出反向轮回,进入循环后其表型转向促炎状态较长的寿命约5.4天,这可能最终导致传播的系统性炎症[31]。

研究表明,中性粒细胞参与:(1)激活和成熟的巨噬细胞,单核细胞和树突状细胞(dc),(2)调节t细胞对各种病原体和肿瘤抗原的免疫反应,和(3)复杂的双向交互或串扰与巨噬细胞、淋巴细胞、自然杀伤细胞、msc、血小板、淋巴细胞到三十五。许多中性粒细胞的效应函数是由一系列immunoreceptors等离子体膜[36]。进步在理解中性粒细胞的异构性和可塑性,确定特定的中性粒细胞亚型,交互的识别immunoreceptors介导的中性粒细胞可能有助于特定疾病的诊断和小说发展的治疗干预措施(31、32岁,36)。

中性粒细胞在病毒感染:中性粒细胞能够识别其为病原体通过病毒病毒的分子模式(pamp)和他们应对病毒与特定效应函数[39]。中性粒细胞的数量的下呼吸道重症肺炎患者与疾病活动但可能导致阿里和其他不利影响主机(37、38)。在小鼠模型中,系统管理类似物或痘病毒感染的病毒可以感染引起中性粒细胞的招聘网站为了释放网可以防止宿主细胞病毒感染[39]。中性粒细胞的机制有助于清除病毒病原体包括:病毒内化和杀戮;互动与其他免疫细胞的数量;释放细胞因子,趋化因子和抗菌成分;病毒通过胞质RNA解旋酶传感;和净形成可能进一步调解抗病毒防御通过捕获和灭活病毒[38]。

产生的细胞因子诱导pamp和白细胞主要是炎症,他们包括:肿瘤坏死因子(TNF) -α,il - 6和il - 1组件(38、40)。生产或释放炎性细胞因子和趋化因子是中性粒细胞的警笛招聘网站的感染和炎症。然而,在患者有严重肺炎或败血症,积累的中性粒细胞微循环导致过度释放细胞因子或细胞因子风暴可能导致有害的并发症和临床疗效不佳(41-43)。因此,中性粒细胞在决定的结果可能是一个关键物种的病毒性疾病(37、38)。

最近,它已被证明,病毒作为过程的触发NETosis [44-47]。然而,占据NETosis可以作为一把双刃剑:一方面使机械截留的病毒,而另一方面造成伤害的释放网引发的炎症和免疫反应。另外,占据网可以循环以难以控制的方式导致一个极端的系统性反应通过细胞因子的生产,有利于炎症趋化因子,免疫复合物[44]。中性粒细胞以及净形成登革热病毒感染中扮演很重要的角色在人类[48岁,49]。除了诱导血栓形成,网获取促炎作用和可能导致损伤激活人类内皮细胞[50]。

COVID-19免疫学和血液学的变化

几个研究COVID-19显示以下异常:(1)失调的免疫反应;(2)细胞毒性淋巴细胞功能衰竭;和(3)外周血异常图片,包括:低血淋巴细胞计数,单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱粒细胞;低血红蛋白水平;低血小板计数;白细胞增多或白血球减少症;高嗜中性粒细胞:淋巴细胞比率(NLR);和高单核细胞:淋巴细胞定量[51-55]。也有研究表明,高NLR和淋巴细胞减少是独立的风险因素:疾病严重程度、临床疗效不佳,和死亡率(51岁,53岁,54)。

网

网是线程或网络式结构独特的DNA细胞外框架,装饰着抗菌肽或蛋白质的活化中性粒细胞释放细胞死亡陷阱,降解,战斗,杀死病原体(14,56-59)。网是由染色质和颗粒细胞外结构蛋白质绑定并杀死微生物(15、19)。网出现的中性粒细胞的激活细胞死亡程序称为NETosis或净细胞死亡(19日59)。刺激后,核中性粒细胞失去形状,核膜和颗粒膜分解,最后网发布时,细胞膜破坏[15]。网;这陷阱,固定,然后摧毁微生物;在免疫学研究最重要的发现之一,近年来(10、60)。历史:网首次报道以杀死细菌通过降解毒性因素2004年Brinkmann诉et al。尽管净形成于1996年被发现,率先提出了术语NETosis斯坦伯格和格林来描述自杀NETosis[10、17、18日,61 - 64]。

还不知道网络的形成发生在血液中或在人体组织内[56]。病原体被困,固定在粘性网络式结构并受到高浓度的抗菌化合物如:中性粒细胞弹性蛋白酶,组蛋白和髓过氧物酶[57]。网;这是退化的染色质和嗜中性粒细胞的颗粒组成的起源;可能扮演了一个重要的角色在先天免疫与微生物感染[9日,58]。因素被证明影响净途径包括:(1)内部因素,如生产ROS和激活的转录因子,和(2)外部因素如碱性PH值和高渗条件[56]。在脓毒症中,网推广pyroptosis或调节细胞死亡的巨噬细胞[16]。脓毒性休克患者,如果净形成和核酸酶活性减少[20]。

网的形成可以影响:(1)微生物如细菌、病毒、真菌、寄生虫;(2)细胞因子引发和TNF-α等;(3)抗菌素如阿莫西林;和(4)化学物质如钙离子载体A23187十四烷酸和佛波醇酯(PMA) [10、13、57]。参与网络形成的关键酶包括:(1)中性粒细胞弹性蛋白酶降解细胞内蛋白质和触发核衰变;(2)肽基精氨酸deiminase type 4 (PAD-4) citrullinates组蛋白促进染色体DNA的呼吸困难和发布;(3)gasdermin D生成气孔的中性粒细胞的细胞膜从而促进细胞膜破裂和驱逐和相关分子DNA;和(4)颗粒髓过氧化物酶(21、65、66)。

抗菌活性的网可以通过不同的方法测量,包括:(1)诱导形成的网然后添加微生物最后评估潜伏期后存活的细菌的数量,和(2)测量微生物杀死通过阻断网络组件与抗体或阳离子螯合剂如锌[18]。他汀类药物被发现增强吞噬细胞的形成细胞外陷阱[67]。

网可以灭活毒力因子或微生物蛋白质修改宿主细胞的功能[61]。完全水化网有云雾状外观和它们占空间10到15倍的体积细胞来源于[18]。鉴定或者检测网作为生物标志物,可以帮助识别高危个体发展的后果急性肺损伤(ALI)和急性肾损伤(AKI) (68、69)。方法可以用来量化或可视化网包括:高分辨率扫描电子显微镜;活体的光子显微镜;flowcytometry;荧光标记的微生物直接可视化;疣状和自动显微镜使用计算机辅助分析量化网从荧光图像;和机器学习使用传统神经网络(10、17、18,61 - 64]。

网的阴暗面:除了抗菌行为,网也有黑暗的一面反映在参与某些疾病或并发症如:(1)自身免疫和自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮erythromatosis、类风湿性关节炎、牛皮癣;(2)妊娠相关疾病如子痫前期;(3)囊性纤维化;(4)凝血障碍和血栓形成;(5)牙周炎;和(6)组织损伤(10、13、14、18、50、65、75 - 79年)。网有凝血属性的刺激纤维蛋白沉积,增加净含量与大的梗塞大小和预测主要心血管并发症[78]。另外,过度的净形成可以引发一连串破坏周围组织的炎症反应,促进microthrombi和导致永久损伤肺,心血管和肾脏系统[21]。网可以施加直接对肺上皮细胞和内皮细胞毒性影响和过度生产网已经发现患者的阿里和肺炎。因此,净形成可以起到积极以及消极的影响在多个肺疾病(80、81)。

患者的糖尿病,高血糖诱导或促进网的形成,这可能导致直接损伤内皮细胞和可能引起的并发症如糖尿病视网膜病变、糖尿病伤口[78]。严重的流感病毒感染,患者的高水平的网络导致肺损伤,与疾病严重程度和暗示不良预后[82]。在模型中甲型流感病毒(H1N1)感染,过度的中性粒细胞和网可能导致:阿里,ARDS和肺炎alveolar-capillary损害[83]。尼古丁被发现来引起网可能导致肺与吸烟有关的疾病[84]。

NETosis

NETosis,最近描述中性粒细胞功能,导致网针对不同刺激的释放,它代表了最引人注目的阶段过程中细胞死亡(11、14)。NETosis期间,PMNLs接受特定的形态变化,包括:染色质凝结导致损失的分叶核,细胞内的膜解体,使染色质和细胞外蛋白质混合,和染色质细丝装饰着PMNL的释放蛋白来源于几个细胞车厢到细胞外介质[14]。

在NETosis酶后,化学物质,和信号通路:(1)中性粒细胞弹性蛋白酶,(2)髓过氧物酶,(3)PAD-4, (4) PMA,(5)烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)产生活性氧,(6)有丝分裂原激活蛋白激酶/细胞外signal-regulated激酶(MAPK / ERK)通路,(7)toll样受体(通常),和(8)自噬通路。另外,以下步骤或在NETOSIS发生变化:激活中性粒细胞平,而且失去了叶核,染色质浓缩,核内外膜的分离,分离颗粒,细胞核膜打破成碎片,综述直到细胞膜破裂,放出内心的内容在细胞外空间形成网[15、17、18,74]。

有2种NETosis [74]。第一种是自杀NETosis慢,需要时间,由化学刺激,如PMA诱导。在这种类型的NETosis,以下进行:激活中性粒细胞发生形态变化,释放网导致中性粒细胞死亡比细胞凋亡或坏死,通过不同的途径和细胞内净形成是紧随其后的是质膜破裂释放到细胞外空间内容形成网络。第二种类型是至关重要的NETosis快速,需要分钟,细菌和其他病原体引起的。在这种NETosis:刺激中性粒细胞保持活跃和功能网络形成后,原子核的过程导致起泡产生一个充满dna泡胞吐因此离开了质膜完整,后和中性粒细胞可以继续吞噬并杀死微生物NETosis [74]。

中性粒细胞,网和NETosis COVID-19

冠感染肺部的病理后果包括:(1)病毒的几种机制适用于克服免疫反应包括:快速表达的抑制1型干扰素(IFN-1),干预与IFN-signaling统计1磷酸化,抑制和免疫疲劳通过夸张和IFN-1生产延长了血浆DCs;;(2)大量中性粒细胞激活和炎症性单核细胞/巨噬细胞导致ARDS和细胞因子风暴因此削弱免疫系统通过IFN-1 t细胞介导的细胞凋亡。SARS-CoV2造成COVID-19预计至少有相同或相似的后果在免疫系统冠由于相似性2冠状病毒[85]。因此,有可能是:(1)过度招聘各种免疫细胞,如中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、DCs、淋巴细胞);(2)网;和(3)NETosis可能负责的许多严重的并发症COVID-19如:ARDS,细胞因子风暴,血栓栓塞并发症,急性器官功能障碍,multiorgan失败(44、85、86)。COVID-19患者,高水平的网已经记录,人们已经发现,网可能导致:细胞因子释放,ARDS、呼吸衰竭,以及传播炎症和微血管血栓[87]。

COVID-19可能的治疗方法和治疗靶点

针对upregulation网的差别或对这些破坏或保护已形成网可能成为一个有价值的治疗有严重肺炎或ARDS患者(80、88)。随着循环网可能直接负责编排阿里和ARDS,抑制NETosis可能成为有价值的减少炎症和器官损伤[68]。呼吸道合胞病毒感染,患者中性粒细胞可能会限制病毒复制和传播通过刺激抗病毒的适应性和免疫反应[89]。免疫介质如:(1)GTS-21;的选择性α7Ach受体激动剂尼古丁一样的炎症调制效果但没有成瘾的风险和其他副作用;和(2)血小板源代理factor-acetylhydroxylase (RAF-AH)可能成为广泛使用的治疗与病毒性肺炎[40]相关细胞因子风暴。

Prostaglandin-E2抑制网络的形成[90]。益生菌乳杆菌应变BB强力的抗氧化活性,能够减少嗜中性粒细胞的吞噬功能和抑制网络形成[62]。锌和羟基吡啶硫酮可以抑制冠状的复制(SARS冠状病毒)[91]。患者COVID-19,形成网可能导致器官损伤的能力和增加死亡率。因此,针对网直接或间接地与现有的药物可能会减少的临床严重程度COVID-19感染[21]。此外,治疗,抑制病毒复制或目标调节功能失调的免疫反应可能提供协同效应以阻止病毒在多层次的病态[6]。

许多COVID-19并发症如:呼吸窘迫和失败;multiorgan障碍包括心脏代谢失调;血栓栓塞现象,相关的细胞因子风暴以及穷人的结果中遇到吸烟者和糖尿病患者也可以解释为不正常的中性粒细胞和他们的产品。显然中性粒细胞的功能,网,NETosis并不表现为COVID-19由于相对缺乏关于这方面的研究。描绘从其他病毒感染涉及到肺部,引起严重的并发症,中性粒细胞的角色,蚊帐,NETosis似乎矛盾的在某些情况下。因此,在这个领域还需要进一步的研究。这些研究不仅应该把焦点放在中性粒细胞的数量也在他们的功能子集,每个子集的寿命,以及迁移到组织和器官受到感染,炎症和其他损伤。这样的研究可能会帮助在发展中更有效的治疗干预措施,可以将治愈这种毁灭性的,广泛传播和致命的病毒性疾病。

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