尽管事实上,肺癌是吸烟男性老年人当中更为普遍,但是它也可能发展年轻女性不吸烟的记忆之一。我们在这里报告的历史一个不吸烟的女人,40岁,在第四阶段肺腺癌的诊断。尽管事实上,女人收到三行姑息性化疗,疾病进展。后肿瘤的样品测试通过遗传方法,ROS1突变检测,病人接受ROS1抑制剂,Crizotinib。大幅改善,观察已经经过第一周的治疗。月腺癌收缩后,和具体的锁骨上淋巴结消失了。不幸的是,由于融资问题是停止治疗,该病之后开始迅速进展,病人去世一个月后由于脑转移。这种情况下也值得注意,因为病人首次诊断与血栓出现在小腿深静脉血栓形成倾向,左心室心脏和肺腺癌中发现偶尔当胸腔镜手术活检标本来自可疑右肺下叶的质量。这个故事提醒我们,肺癌可能开始一个副肿瘤综合征,如血栓形成倾向在这种情况下,发现肺腺癌的年轻,不吸烟的人表明可能ROS1基因突变。在这种情况下,早期治疗与ROS1酪氨酸蛋白激酶抑制剂应尽快开始。

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一。主要是诊断病人和220万年的1.8例死亡估计2020年[1]。它主要是发现在50 - 60岁吸烟男性[2,3]。然而,女性发病率增长[1,4]。

肺癌的发展与不同的基因突变。其中ROS1重组中发现1% - 2%的病例的肺腺癌[6]。727年研究肺腺癌从四期疾病,患者要积极ROS1融合发现这种突变在不吸烟的女性更常见的晚期疾病患者相比,可操作的疾病。平均诊断年龄显著低于晚期疾病患者(7、8)。ROS1突变在先进的疾病的发现意味着与ROS1基因染色体基因突变产生融合发生在肿瘤发展的后期阶段。

ROS1基因位于6号染色体(6的时候)和编码酪氨酸激酶跨膜受体,由一个细胞内的c端域和一个细胞外n端结构域。因为ROS1受体的配体还没有被发现,这种受体的生理功能尚不清楚[9]。然而,受体的细胞外的领域进行了研究,认为n端结构域负责细胞附件。正常ROS1蛋白表达在肾、小脑、外围神经组织,胃、小肠和结肠,然而,没有找到在肺组织[6]。

ROS1基因容易受到不同的染色体内或染色体间重组导致基因融合,为例子,CD74-ROS1, SDC4-ROS1, EZR-ROS1, SLC34A2-ROS1, TPM3-ROS, LRIG3-ROS, KDELR2-ROS1 CCDC6-ROS1。最新的20多个融合伙伴发现10]。这些融合基因编码的癌基因蛋白信号通路激活MAPK和PI3K / AKT是致癌作用的关键和发展(11、12)。ROS1基因突变可以通过荧光原位杂交等方法识别(鱼)、免疫组织化学、实时聚合酶链反应(rt - pcr)和下一代测序(上天)[13]。近年来一些新的ROS1融合基因致癌属性被发现。

例如,用一种酪氨酸激酶抑制剂治疗Crizotinib,给好的结果几乎在所有ROS1融合基因情况。Crizotinib抑制碱性磷酸腺苷和ROS1受体,抑制受体的自身磷酸化并逮捕从受体信号传递到细胞质(14、15)。

微观研究显示许多腺癌是异构的,由两个或两个以上的子类型。80%的肺腺癌被归类为一个混合的。腺癌组织学检查的范围从高分化肿瘤具有明显的乳头状腺元素构成类似其他乳头状癌和坚实的群众和少量的食用腺体细胞。肿瘤细胞有大量的细胞质,圆形或椭圆形的细胞核和well-visible核仁。纤维化经常被观察到。尽管腺癌可以开发在结缔组织,结缔组织或伤疤造成多反应肿瘤本身造成的。宏观上,腺癌通常看起来像一个外围,胸膜下节点或质量,通常由胸膜引起的收缩(16、17)。

肺腺癌与ROS-1突变经常伴有血栓栓塞副肿瘤综合征。在大荟萃分析的21156例病人的病例与非小细胞肺癌组ROS1重组- 37%罹患静脉血栓栓塞的发生率最高。筛选重组与第二高的静脉血栓栓塞的风险相关的- 27%,而没有明显观察到静脉血栓栓塞风险之间的关系和表皮生长因子受体或KRAS突变[18]。分析从二期、前瞻性、多中心、两臂试验(地铁)研究表明更高ROS1突变阳性患者的静脉血栓栓塞的发病率达到了41%。肺栓塞中观察到46.4%,深静脉血栓形成在39.2%,肾静脉血栓形成在7.1%,3.5%颈内血栓形成,周围插入中央导管相关性血栓形成研究静脉血栓栓塞患者的3.5%。得出结论,静脉血栓栓塞的发病率高出3 - 5倍的病人窝藏ROS1-rearrangment与一般人群相比,与NSCLC [19]。

中国的研究5767例非小细胞肺癌病例确认ROS1突变静脉血栓栓塞率41%,30%酒精度突变[20]。综合这些数据表明,血栓形成倾向副肿瘤综合征的表现取决于特定致癌改变肿瘤的基因组。

肿瘤细胞产生和分泌组织因子、促凝血的/纤溶物质,炎性细胞因子,激活凝血系统。VIIa一起因素,组织因素催化活性因子X转化为活性蛋白酶Xa。Procoagulants-calcium-dependent半胱氨酸蛋白酶,独立于VIIa和组织因素,直接激活因子x肿瘤细胞增加血栓形成的发展通过释放纤溶酶原激活物抑制剂和炎症介质影响的生产组织因子(18、19)。众所周知,癌基因和肿瘤抑制gene-mediated转换,满足和k - over-activation, PTEN、表皮生长因子受体突变和p53缺陷,可能影响细胞内的信号途径的激活凝血系统,血小板功能或纤维蛋白溶解抑制[23]。人们已经发现,Ras突变,p53, PTEN基因诱导组织因子的过度,不仅会导致hypercoagulation,但也显著影响肿瘤血管生成[24]。

这本刊物的目的是揭示肿瘤的情况下,可能导致快速传播和致命的结果,以及证明最佳治疗策略在类似的情况下。

39岁的病人从地区医院转移到保罗Stradins临床大学医院,里加,拉脱维亚(p . Stradins CUH) 15日^th2016年1月由于怀疑急性心肌炎、急性心包炎、心力衰竭。自2015年12月,圣诞节后的非生产性咳嗽病人抱怨,她也感到压力的胸部和呼吸困难的感觉而爬楼梯。女人在家正常体温。是抗生素在门诊访问。呼吸困难的进展,成为更严重的病人在仰卧位和地区医院住院4^th2016年1月。胸片表现,揭示了水胸和肺充血。胸腔积液也揭示了在超声检查。病人在重症监护室治疗,直到15^th2016年1月,然后她被转移到p Stradins CUH。

病人以前从不吸烟,没有月经是正常的肿瘤疾病。那个女人已经怀孕三次,生下一个孩子。2015年2月她左肘坑的血栓性静脉炎和静脉血栓检测也隐静脉麦格纳。这些条件与使用口服避孕药有关。2015年8月以来病人停止使用它们。与Rivaroxaban病人接受治疗。

后,病人被p Stradins CUH,执行其他调查。超声心动图显示至少有两种结构中等回声,大小约2、3 x 0,和0 7厘米,9 x 0, 6厘米三尖瓣腱索的传单。心脏电脑断层(CT)(图1)揭示了结构在右心室固定前传单的三尖瓣腱索的站点中乳头状肌。同时,CT显示双边肺血栓栓塞、肺间质炎症和肺泡整合在左肺段S9 / S10和可能的心包损伤。

胸腔镜手术进行活检淋巴结和边际肺切除主腺癌组织学检查显示。组织学检查4日执行^th2016年2月显示低分化管状乳头状和固体转移腺癌的淋巴结,入侵通过淋巴结囊和淋巴管(图2),脏胸膜入侵腺癌(图3),入侵血管(图4)和癌的淋巴管炎。肿瘤是由多形性中等和大尺寸与光细胞质和细胞核仁,与沙瘤的机构(图5)。免疫组织化学显示集中表达细胞角蛋白AE1/3,细胞角蛋白7和核甲状腺转录因子- 1 (TTF-1)肿瘤细胞(图6、图7)和轻度表达肿物高分子量细胞角蛋白免疫染色和核蛋白质p63在小病灶。CDX20表达细胞角蛋白20日,s - 100蛋白、HMB45,雌激素和孕激素受体以及神经内分泌标志物没有观察到肿瘤细胞。增长部分是被ki - 67约6% - 10%。左肺腺癌的诊断阶段T1N3M0,三世B, G3级。

组织学诊断基线后CT扫描是姑息化疗开始前完成的。胸膜下肺损伤在左下叶S9, S10 ~ 45 x 48 x 39毫米大,以及纵隔淋巴结肿大在场与短轴尺寸12 - 15毫米。2周期化疗后肺损伤降低到长轴尺寸21毫米和纵隔淋巴节点7 - 10毫米。在甲状腺没有发现异常。

在医院由于感染血栓在使用头孢曲松钠抗菌治疗右心室病人收到2 g一次一天七天,12天,庆大霉素哌拉西林/ Tazobactam 4、5 g一天三次了17天,万古霉素1 g为11天一天两次。

12日^th2016年2月,肿瘤学委员会召开决定抗菌和抗凝治疗应持续,应该执行控制心脏的CT扫描,和化疗是规定。肿瘤基因检测和执行所有的表皮生长因子受体突变检测。CT的心里反复执行,它显示血栓性群众解决,和抗菌治疗停止。病人出院了以下建议:

•继续治疗全科医生的监督下,肿瘤学家。

•继续与低分子量肝素治疗,例如肝0 6毫升一天2次皮下注射至少六个月(与融资的问题,华法林的治疗是表示);和治疗Ivabradin 7 5毫克每天2次。

•进入肿瘤诊所的p . Stradins CUH计划25^th2016年2月开始化疗。

女人被p Stradins CUH 25日^th2016年2月。由于实现外周静脉穿刺困难,13日^th2016年3月,静脉接入端口CELSITE植入。六个课程一线化疗与顺铂/培美曲塞预防性hemostimulating疗法在临床试验计划。女人同意参加临床研究,她包括在它从3^{理查德·道金斯}2016年3月。筛选调查临床分析,包括肺部和腹部CT扫描进行(图8)。肺栓塞的迹象,心腔病理元素不再观察。降低毒性的培美曲塞治疗1毫克叶酸一天一次,维生素b12 1毫克皮下注射每9周了。病人在医院继续治疗,直到6^th2016年4月。住院期间周期性发热温度没有观察嗜中性白血球减少症发作。

1日^圣2016年4月,血从静脉接入端口和获得的文化伯克cepacica甲氧苄氨嘧啶微生物敏感了,所以在6^th2016年4月,这种抗生素开始治疗。

15日^th2016年4月,患者反复住院p Stradins CUH继续化疗。女人觉得与以前一样,血液中没有明显的变化分析。病人使用抗菌疗法功效和发热温度没有被观察到。18日^th2016年4月血培养的静脉接入端口是重复,这是消极的。27日^th2016年4月抗菌治疗功效是停了下来。控制计算机断层扫描的肺部和腹部是18日重复^th2016年4月(图9、10)。减少观察肺肿瘤大小。然而,在椎体转移Th1被检测到,所以疾病的阶段改为四世。

女人被p Stradins CUH 6日^th2016年6月继续化疗。控制进行了分析和计算机断层扫描,和积极的动态观察,然而感染性肺栓子双边观察(图11、12)。的增长伯克cepacica在静脉接入端口CELSITE反复检测,所以港口7日被疏散^th2016年6月。

18日^th2016年7月,控制血分析和计算机断层扫描后进行了六个疗程的姑息化疗(图13、14)。自7月18日^th2016与华法林治疗7 5/10毫克每天一次Fraxiparine 0、6毫升一天一次发起条件是治疗Fraxiparine将停止如果INR > 2。同时,与叶酸和维生素b12的注射治疗中断(图15、16)。

25日Fraxiparine的女人停止注射^th2016年7月,继续使用Warfarine 8、5毫克每天一次。

一个半个月后停止顺铂化疗/培美曲塞课程发现腺癌的进展,因此第二行与多烯紫杉醇化疗包括两个课程开始。

9日^th2016年11月,病人又考入P。Stradins CUH执行控制计算机断层扫描在收到两个课程的二线化疗(图19)。女人的条件发挥worse-chest不适和呼吸困难出现了。2016年11月11日,发现下肢浅静脉血栓形成,尽管与华法林治疗,因此注射Fraxiparine再次。第三行化疗与卡铂/依托泊苷计划的两个课程。

29日^th2016年12月的女人到P入院。Stradins CUH执行控制CT肺部和腹部的第三行决定是否继续化疗。体检发现难度稍高的锁骨上淋巴结双边,然而它们的大小是正常的。29日^th2016年12月,执行的肺部和腹部电脑断层显示进步的淋巴管炎,新胸膜下转移(图20)为什么第三行化疗是停止。肿瘤样本使用门店进行ROS1突变检测方法。检查发现SLC34A2-ROS1融合和排除突变的EGF,喀斯特,碱性,BRAF,满足,受潮湿腐烂,ERBB2的基因。

1日起^圣2017年1月的女人抱怨增加咳嗽,每天经常观察到,当移动。咳嗽时,病人左侧胸痛。物理检查发现两侧锁骨上淋巴结特定(左边比右边>)。

由于活性氧检测到突变,关于治疗的决定Crizotinib从6患者使用一个月吗^th2017年4月6^th2017年5月。迅速改善的第一周后观察临床治疗。

10日^th2017年5月的锁骨上淋巴结消失了。不幸的是,由于融资问题,病人没有继续药物治疗。

29日^th2017年5月,由于无意识,计算机断层扫描病人的头部进行的地区医院和多发性脑转移检测(图23)。30日^th2017年5月,病人被转移到p Stradins CUH。说病人是无意识的,她无法与个人和沟通和响应命令。病人的病情严重。补液疗法和其他类型的症状治疗启动但是没有效果。病人的病情恶化,动态陶醉癌的进展,脑水肿出现的迹象。10日^th2017年6月下午01.00点死亡发生。

疾病的描述情况下的39岁的不吸烟的女人,这结束了一个致命的结果一年半后肺腺癌的诊断成立,揭示了问题是否可能拯救她的生命或延长生存。

前一年开始的第一个症状可能与肺部肿瘤、血栓性静脉炎的上肢和下肢静脉血栓出现了。血栓形成与避孕药的使用。今天,我们能够解释这些变化作为副肿瘤综合征,在血栓形成倾向的形式体现。众所周知,多种症状会出现早在一年之前检测到肿瘤。在这种情况下,病人没有初bronchocarcinoma她疾病的迹象。

病人正在寻找医疗的原因也与血栓形成和肺血栓栓塞有关。正确diagnosis-pulmonary adeno-carcinoma成立相对快速胸腔镜手术后,肺切除和淋巴结毁灭与随后的组织学调查。

肿瘤组织的材料是使用免疫组织化学和遗传方法详细检查。ROS1突变两化疗无效的课程之后,才被曝光,11个月后腺癌的组织学鉴定。具体的治疗Crizotinib活性氧抑制剂,开始四个月后检测ROS1突变,当这种疾病已经进入第四阶段。尽管疾病的晚期,治疗后一周Crizotinib,具体的锁骨上淋巴结消失,临床观察改进。不幸的是,治疗停止一个月后由于财政问题,但两个月后,病人死亡。

具体的治疗会有效治疗已经开始在早期阶段的疾病?

临床病例在萨尔茨堡的医院被描述在完全缓解后治疗Crizotinib。禁烟30岁妇女与肺腺癌在四期收到与培美曲塞四个周期的化疗,但积极的动态观察。额外的检查肿瘤组织透露ROS1突变。治疗Crizotinib开始6个月后肿瘤的诊断。八周后启动特定的疗法,达到了完全缓解,正电子发射tomography-computed断层扫描,执行和它没有揭示肿瘤特异性组织。病人继续使用Crizotinib每天250毫克一次疾病的进展并没有观察到以下四个月[25]。

描述用例显示了一个高特定治疗的有效性Crizotinib尽管后期治疗开始。也在我们的临床病例,积极的动态观察到开始时的具体治疗开始。不幸的是,治疗在疾病的晚期开始。

这些病例的分析表明,当检测到腺癌在早期不吸烟的人,基因检测的肿瘤组织应尽快确定ROS1以及EGFR、筛选,满足,HER2, BRAF、RET和其他基因突变与下一代测序技术。一个积极的结果,具体治疗ROS1酪氨酸激酶受体抑制剂,如Crizotinib,应立即启动。

主要治疗患者血栓形成倾向,应该考虑可能出现的副肿瘤综合征和仔细评估病人的症状,可能表示可能的肿瘤。

情况下,当检测到肺腺癌中年轻的人,尤其是不吸烟的女性,有必要尽快排除ROS1突变。

如果找到ROS1突变,ROS1受体酪氨酸激酶抑制剂治疗等Crizotinib应立即启动。

对于主要血栓形成倾向,副肿瘤综合征的可能性应该考虑。

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