氟替辛呋喃/ vilanterol92/22μg一次性与白天Vs BeClomethasone双丙酸盐/ Formoterol100/6μgb.i.d.在哮喘患者中：一个为期12周的试验研究

Claudio Terzano*和Francesca Oriolo

呼吸系统疾病与呼吸疾病专科学校，意大利罗马“萨皮扎”大学

*通讯地址：Claudio Terzano博士，呼吸系统疾病和呼吸疾病专科学校，罗马意大利萨皮扎大学，呼吸系统疾病专业，电话：0649979051；传真:06499790675 ;；电子邮件：克劳迪奥。terzano@uniroma1.it

日期：提交：2017年9月8日;得到正式认可的：2017年9月26日;出版：2017年9月27日

如何引用本文：Terzano C，Oriolo F.糠酸氟替卡松/维兰特罗92/22μg每日一次与丙酸倍氯米松/福莫特罗100/6μg每日一次治疗哮喘患者：一项为期12周的试点研究。Pulmono Respir Res.2017；1:013-022。DOI:10.29328/journal.jprr.1004

版权：©2017 Terzano C，等。这是一篇在知识共享署名金博宝app体育许可下发布的开放存取的文章，它允许在任何媒体上无限制地使用、传播和复制，只要原始作品被适当地引用。

关键词：气喘哮喘控制试验；ICS/LABA

支气管哮喘是一种气道慢性炎症性疾病，其特征是气流受限，通常可自发或治疗后可逆，支气管高反应性和肺功能加速下降，可能发展为不可逆的气道阻塞[1]。根据世界卫生组织的数据，全世界有3亿人患有哮喘，患病率数据在成人中为1%至18%，在儿童中为10%至15%。哮喘住院和死亡人数的增加[2]证明了正确诊断和治疗管理的重要性。哮喘的潜在机制是气道粘膜、肌肉和血管结构内炎症细胞的过度存在和激活，从而导致炎症介质的释放和气道的重塑。哮喘的主要症状是呼吸困难、咳嗽、喘息和胸闷；由于迷走神经支配和肾上腺素分泌减少，呼吸困难（主要为呼气）尤其在夜间发生[3]。咳嗽主要为干咳、持续咳嗽或轻度咳嗽；气喘是由于空气通过阻塞的气道引起的；与支气管收缩有关的胸闷。

随着时间的推移，该疾病的临床表现因个体和同一患者而异。根据症状频率、1秒用力呼气量（FEV）值判断疾病的严重程度₁)，呼气峰流量（PEF）的变异性和生活质量。因此，国际指南根据症状的严重程度、支气管阻塞的程度和呼吸功能的变异性将哮喘分为不同的严重程度。在此基础上，哮喘的严重程度分为四个级别：轻度间歇性、轻度持续、中度持续和重度持续。

哮喘的恶化与症状恶化和气道炎症增加有关，并与发病率、死亡率和疾病管理成本的增加密切相关[4,5].事实上，哮喘是意大利国家卫生服务机构的一种高成本疾病：主要成本是间接的，并且是住院造成的[6]。

评估哮喘控制我们的病人可以提交问卷评估特别是周日和夜间症状的频率和强度,救援药物的使用和限制的执行日常工作和活动:最常用的是行为(“哮喘控制测试”)。

哮喘治疗的目的是尽可能长时间地控制症状，注意治疗的安全性、可能的副作用和患者的粘附性。治疗策略包括两大类药物：控制药物和抢救药物；控制药物必须定期服用以缓解症状保持疾病得到控制，相反，救援药物可以缓解急性支气管收缩和相关症状。

多年来，对哮喘病理生理学基础的最好理解标志着添加支气管扩张剂治疗的重要转折点，支气管扩张剂传统上用作对症治疗、抗炎药。由于哮喘是一种炎症性疾病，吸入性皮质类固醇（ICS）是目前可用的最有效的控制药物，是治疗的首选，可添加长效β2激动剂支气管扩张剂（LABA）。建议将这两类药物联合用于治疗持续性哮喘[7]，以改善肺功能和症状。目前用于治疗哮喘的LABA，主要是福莫特罗和沙美特罗，需要每12小时给药一次[8,9]；相反，维兰特罗的作用持续时间较长，需要每天服用一次[10,11]。

用于治疗持续性哮喘的两种最新LABA/ICS组合是通过Ellipta装置交付的糠酸氟替卡松/维兰特罗92/22µg[12-14]，以及通过Nexthaler装置交付的丙酸倍氯米松/福莫特罗100/6µg[15-17]：前一种组合覆盖24小时，假设每天一次，后者必须每天假设两次。

本研究的目的是评估吸入皮质类固醇/β2-激动剂组合的有效性，比较每日一次氟替卡松/维兰特罗组合与每日两次倍氯米松/福莫特罗组合对中度哮喘患者的生活质量、每日和夜间症状的影响，根据肺功能需要使用药物支气管扩张剂。

本研究是对哮喘患者的观察性分析。我们研究了40例中度持续性哮喘患者，其中男性17例，女性23例，平均年龄51岁(SD: 24)。根据《赫尔辛基宣言》的道德标准进行的研究获得了知情同意。选择标准是中度哮喘患者病情稳定的呼吸在过去六个月在研究开始之前,假设倍氯米松/ Formoterol 100/6µg或Fluticasone / Vilanterol 92/22µg,白种人的种族,两性的话题> 18岁,坚持吸入疗法和能力进行肺量测定法。该研究的排除标准为最近的哮喘加重(在过去6个月内)、使用口服皮质类固醇(在过去6个月内)和严重的共病。我们随访所有患者12周，他们的临床情况稳定。在登记和下一次检查期间，所有患者都完成了ACT问卷“哮喘控制测试”，这有助于评估在其编制前四周的哮喘控制水平。在入组时对所有患者进行了检查:采用Cosmed夸克肺量计(PFT4 SUITE- Cosmed - Pavona- Italy)进行了人体测量(年龄、身高和体重)，并进行了肺功能测试，包括流量/容量肺量测量和t2洗脱。特别地，我们测量了用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼气量和最大呼气量(FEV)₁)，最大呼气流量（PEF），平均呼气流量在用力肺活量的25%和75%之间（MMEF 25-75%），吸气量（IC），功能性剩余容量（FRC），剩余容量（RV）和总肺容量（TLC）。在所有患者中，我们评估了吸入器设备的正确使用和治疗依从性。

我们在观察的第4、8和12周，对根据治疗分为两组的患者在肺功能和ACT方面进行了重新评估。所有患者均允许根据需要使用沙丁胺醇MDI 2口。4周后，40名患者中的31名在预定时间间隔进行呼吸功能评估。我们比较了临床和功能数据，以评估两组之间的任何显著差异。所有数据均以平均值+/-标准偏差（SD）表示。统计分析比较了两个不同治疗组在就诊期间（时间0、时间+4、+8、时间+12）获得的功能和临床数据。采用95%置信区间的正态分布变量T检验，分析FEV1、FVC、IC、PEF、MMEF 25-75、FRC、RV、TLC、ACT问卷的单项、ACT总量以及在时间0时的恶化次数的平均值和标准偏差值，两组之间的p<0.05具有统计学显著性差异。

表1显示了两个研究组的性别和年龄分布的主要特征。

表2显示了登记时接受倍氯米松/福莫特罗治疗的患者和接受氟替卡松/维兰特罗治疗的患者的呼吸功能参数的平均值和DS。

表3显示了ACT问卷的各个组成部分的值（以平均值和DS表示）及其在开始时记录在两个患者组中的总值。

图1、图2和图3显示了功能参数的趋势，这两组功能参数在统计学上存在显著差异，即FEV₁，IC和MMEF 25-75%。

特别是钒铁₁使用倍氯米松/福莫特罗治疗的患者在第三次就诊时的平均值为78%，在最后检查时的平均值为79.1%，而使用氟替卡松/维兰特罗治疗的患者的平均值为74.5%和75.8%，两组之间存在显著差异（p0.01）。在所有观察中，使用倍氯米松/福莫特罗治疗的患者的IC平均值均高于使用氟替卡松/维兰特罗治疗的患者，两组之间存在显著差异（时间0时p 0.04，时间+4时p 0.01，时间+8时p 0.008和时间+8时p 0.001）。

与使用氟替卡松/维兰特罗治疗组相比，使用倍氯米松/福莫特罗治疗组的MMEF25平均值的趋势为-75%，显著高于使用氟替卡松/维兰特罗治疗组（分别为p0.03；p0.02；p0.003和p0.001）。

图4 - 8显示了ACT总分及总分项平均值的变化趋势，两组间差异有统计学意义。/ p >

对于呼吸困难，两组仅在第三次观察时有显著差异，使用倍氯米松/福莫特罗治疗组的平均值为3.9（每周一次或两次危象），而使用氟替卡松/维兰特罗治疗组的平均值为3.3（每周报告3-6次呼吸困难），p 0.02。对于患者报告的夜间症状，除研究开始时外，两组患者在所有检查中均存在显著差异（分别为p0.04、p0.003和p0.03）。

考虑到使用沙丁胺醇的必要性，我们发现两组在所有观察中存在显著差异，除了开始时，第二次就诊时的p值为0.003，八周后的p值为0.003，研究结束时的p值为0.005nts，两组在开始时（P0.04）、4周后（P0.02）和8周后（P0.006）有显著差异。总体而言，ACT总分在4周后、8周后和观察结束时有显著差异：在+4时间段18.4 vs 15.8（P0.01）；在+8时间段19.65 vs 17（P0.002）；21.4（表明哮喘控制良好）倍氯米松/福莫特罗组与氟替卡松/维兰特罗组相比为19.9（p0.004）。

图9显示了FEV₁24小时内的数值，特别是20分钟后、4小时、12小时和24小时后以及第二次给药后的数值：我们发现，在使用倍氯米松/福莫特罗FEV治疗的组中₁与氟替卡松/维兰特罗治疗组相比，给药后4小时（p0.04）和第二次给药后（p0.02）的数值显著升高。

哮喘是一种具有高度经济和社会影响的疾病。治疗的目标是实现并保持对症状的良好控制，改善肺功能，随着时间的推移减少病情加重的次数。对于持续性和不受控制的哮喘患者，建议采用吸入糖皮质激素和长效β2激动剂(LABA)治疗，以改善呼吸功能和控制症状。目前使用的laba是福莫特罗和沙美特罗，需要每天给药两次(每12小时)。有许多研究已经证明福莫特罗/二丙酸倍氯米松、福莫特罗/布地奈德和沙美特罗/氟替卡松双重给药对哮喘控制的有效性。

Terzano和他的合作者[8,9]在一组哮喘未控制或控制不良的患者中评估了缺乏控制的原因以及治疗对病情恶化和医疗资源消耗的影响。与使用布地奈德/福莫特罗和氟替卡松/沙美特罗治疗的患者相比，使用倍氯米松/福莫特罗治疗的患者能够更好地控制与生活质量相关的症状。在我们的研究中，我们发现使用倍氯米松/福莫特罗治疗的患者与使用氟替卡松/维兰特罗治疗的患者相比，症状控制和呼吸功能更好。O'Connor等人[18]在一项随机研究中，使用非侵入性炎症标志物（包括NO和AMP）评估了倍氯米松/福莫特罗联合疗法的抗炎和剂量依赖效应：随机接受该药物治疗的患者呼出的NO浓度较低，FEV较高₁，如果与接受安慰剂治疗的患者进行比较。

在随机的双盲研究[19]中，目的是评估协会塞洛塞塞洛尔/福克麦替洛尔作为维持治疗和救援药物的疗效和安全性，在中等持久性哮喘（183个中心，14个欧洲）的成人患者中国家，48周的时间。在润肺期结束时，所有患者都用组合的甲塞洛塞酮/福尔科醇组合处理，与抢救药物组合，随机化：一些患者已被替代团组合治疗/福莫特尔固定治疗和救援。药物和其他人被随机地接受Salbutamol作为救援药物。主要结果是首次严重加剧的时间，需要与口腔类固醇住院或治疗，而次要结果有关严重的加剧，肺功能改善和对照症状。在用ENCLOMETHASONE / FOMMOTOL疗法治疗的患者组中，第一次严重加重和更好的症状控制是显着增加的。在我们的研究中，在六个月开始调查时，在注册前六个月进行加剧，我们在用氟替卡松/类化合物培训的群体对比患者的患者中创立了相同的较低。第10名患者中有5名患者，相对于20名患者的第二个患者，差异有统计学意义（P 0.02）。在2013年的工作中，Kew和其他[20]评估了与使用氟酮/ Salmeterol或Budesonide / Formoterol与Salbutamol相结合的维持和拯救治疗的单一吸入器中的疗效和安全性，用于维持和拯救治疗的单一吸入器，与Salbutamol一起使用作为救援药物．得到的结果表明，随着急诊治疗的患者治疗的患者，既作为急诊治疗一样，哮喘较数较差，较少的住院治疗和使用口服类固醇的使用减少，而是根据需要进行的患者使用SABA治疗的患者。 Similar results were found in at least three other works [21-23], in which recourse to the fixed combinations budesonide/formoterol showed efficacy not only as maintenance therapy, but also as a drug to be used as needed, improving control symptoms and lung function.

最近，它已被引入关联氟替卡松呋喃/类化合物，用于治疗持续的哮喘。In phase III studies [24-26], performed on adolescents and adults with different levels of asthma not controlled, the combination of fluticasone furoate/vilanterol 100/25 or 200/25 mg once a day (approved doses in ‘EU) have more effects on lung function compared to placebo or compared to equivalent doses of fluticasone furoate or fluticasone propionate alone [27,28]. In some works [29,30], it was has been demonstrated similar efficacy between the combination fluticasone furoate/vilanterol 100/25 mg once a day and the association fluticasone propionate/salmeterol 250/50 mg twice a day to improve lung function and to reduce the risk of severe exacerbations compared with only fluticasone furoate.

总之，更多的研究表明，基于吸入性皮质类固醇和β2-激动剂的治疗是如何改善白天和夜间症状、生活质量以及某些情况下的肺功能的。我们的观察研究结果显示，每日两次服用倍氯米松/福莫特罗的治疗组患者的哮喘控制情况有所改善，尤其是在夜间症状和抢救药物使用频率方面，与接受氟替卡松/维兰特罗联合治疗的患者相比，患者的日常活动限制较低。此外，在第一组中，我们发现在某些情况下，呼吸功能参数比第二组更稳定。