线粒体和溶酶体功能障碍占遗传代谢疾病的一大群大部分是由于不正常的线粒体呼吸链(MRC)导致能源生产不足和缺陷分别在endosomal-lysosomal吞噬作用途径。MRC功能取决于协调表达的核(nDNA)和线粒体基因组(mtDNA)。因此,线粒体疾病可以由遗传缺陷引起的线粒体和核基因组,或在两者之间的相声。线粒体DNA消耗综合征(mds)是一种临床异质群体的障碍常染色体隐性遗传的模式在幼年和童年早期发病的特点是减少数量的副本mtDNA在受影响的组织和器官。在本综述中,我们总结的光谱mtDNA损耗疾病随着小溶酶体储存疾病的学习。当前的这篇文章提供了一个视角基因的作用在医学实践和这个角色如何在未来几年发展。

聚合酶γ(POLG)基因(POLG1)位于15号染色体的长臂和α亚基编码DNA聚合酶γ,虽然POLG2基因,位于17号染色体的长臂,编码催化辅助单元。波尔γ在线粒体功能。控制mtDNA缺陷可能导致的损害这两个基因导致变量表型特性在一个人的寿命[1 - 3]。

POLG突变会导致儿童早期mito-chondrial DNA (mtDNA)消耗综合症或晚-发病症状因mtDNA删除。是非常罕见的发病率大约在50000人[4]。在一些情况下没有找到家族史的线粒体疾病[1,2]。突变POLG1是常染色体隐性遗传模式而突变POLG2只能导致常染色体显性进步外眼肌麻痹[1 - 3]。

它从myocerebrohepatopathy光谱范围在婴儿期在老年帕金森症。六个最常见的疾病是Alpers-huttenlocher综合征(AHS),童年myocerebrohepatopathy光谱(妇幼保健),肌阵挛癫痫肌病感觉性共济失调(MEMSA),共济失调神经病光谱(ANS),常染色体隐性进步外眼肌麻痹(arPEO),常染色体显性进步外眼肌麻痹(adPEO) [5]。除了上述障碍,有几种其他疾病相关联与mtDNA损耗multiorgan演示。

疾病来考虑

1)Epilepsia partialis连续(EPC):看到在Alpers-Huttenlocher综合征(AHS)[6],也会导致结构脑损伤(如中风、肿瘤、皮质发育不良,创伤性损伤等)。EPC也被描述在个人COQ8A-related主要缺辅酶Q10 [7], NADH辅酶Q还原酶缺乏症[8],MERRF,利综合征,nonketotic高血糖[9]。最近,biallelic TBC1D24致病变种被确定在一个单独的EPC [10]。

2)线粒体DNA损耗(MDD)障碍:MDD障碍可能影响一个特定的组织(最常见的肌肉或肝)或多个器官,包括心脏、大脑、肾脏。MDD障碍需要区分开来的障碍mtDNA突变,复制或删除。线粒体DNA消耗综合症,遗传和临床异质群体常染色体隐性障碍的特点是严重减少mtDNA内容导致能源生产在受影响的组织和器官受损。

线粒体DNA消耗综合征发生的缺陷mtDNA维护致病变种引起的核基因功能的线粒体核苷酸合成(如TK2, SUCLA2, SUCLG1, RRM2B, DGUOK,和TYMP)或mtDNA复制(例如POLG TWNK) (11、12)。线粒体DNA损耗分为肌痛综合征是表型,encephalomyopathic,肝脑,neurogastrointestinal形式[13]。

肌病形式出现在婴儿或儿童早期的张力减退,近端肌肉无力,构音障碍,喂养困难,未能茁壮成长。认知通常是在这个原型幸免。通常,有迅速发展的肌肉无力呼吸衰竭发病和死亡在几年之内。与这相关的基因形式TK2 [14], RRM2B (p53R2) [15], DGUOK (dGK) [16]。

Encephalomyopathic mtDNA消耗综合症通常呈现在婴儿期张力减退,肌肉无力、精神运动性延迟,感音神经性听力障碍、乳酸酸中毒,神经功能障碍。基因是RRM2B密切相关(p53R2) [17], TK2 [18], SUCLA2 [19], SUCLG1 [20]。

肝脑形式出现在新生儿和儿童早期与肝功能障碍,精神运动性延迟,肌张力减退、乳酸酸中毒、眼球震颤、神经功能障碍。相关的基因是C10orf2(闪烁/ PEO1) [21], DGUOK (dGK) [22], MPV17 (SYM1) [23], TK2 [24]。

Neurogastrointestinal形式,原型是线粒体Neurogastrointestinal脑病(MNGIE)疾病,可能出现在青春期和成年早期进步胃肠蠕动障碍,精神萎顿,和周围神经病变,上睑下垂,和神经功能障碍。相关的基因是TYMP (ECGF1) [25], RRM2B (p53R2) [26],

脱氧鸟苷激酶缺乏症(DGUOK不足):缺DGUOK的两种形式是肝脑mtDNA消耗综合征(多系统疾病新生儿)和孤立的在以后的婴儿或儿童肝脏疾病。大多数人多系统疾病和肝脏疾病的影响(黄疸,胆汁淤积,转氨酶升高)和神经症状(眼球震颤,肌张力和精神运动发育迟缓)出生在数周内明显。POLG致病性变异造成观众相比,缺DGUOK不是表现为癫痫发作或脑成像异常[27]。

那些孤立的肝脏疾病也可能肾参与和一些后来出现轻微的张力减退。进步的肝脏疾病中最常见的死因是两种形式。减少mtDNA拷贝数在肝脏和肌肉可以用来证实mtDNA损耗。分子基因检测DGUOK必须建立具体的诊断缺乏DGUOK [22]。

b) MPV17-related肝脑mtDNA消耗综合征(纳瓦霍neurohepatopathy):它的特点是肝衰竭,严重的感觉神经病变,角膜麻醉和瘢痕,大脑脑白质病,未能茁壮成长,代谢性酸中毒。纯合性MPV17致病性变异NP_002428.1: p。Arg50Gln (NM_002437.4: c.149G > A)与纳瓦霍neurohepatopathy有关,mtDNA消耗综合症显示肝衰竭,普遍在纳瓦霍部落在美国西南部和墨西哥(28 - 30)。

c) SUCLA2-related mtDNA消耗综合症,encephalomyopathic形式与methylmalonic酸尿:SUCLA2-related线粒体DNA (mtDNA)消耗综合症,encephalomyopathic形式与methylmalonic酸尿的特征是出现在婴儿或儿童以下特性(发病的年龄中位数2个月;发病范围出生到6年):精神运动发育迟缓,肌张力减退、肌张力障碍,肌肉萎缩,感音神经性听力障碍,产后生长迟缓,喂养困难。

其他不那么频繁的特性包括独特的面部特征、挛缩,脊柱后侧凸,胃食管返流,上睑下垂,舞蹈手足徐动症、眼肌麻痹、癫痫(婴儿痉挛症或广义抽搐)。生存中值是20年;大约30%的受感染者屈服在童年。影响个人可能hyperintensities在基底神经节,脑萎缩,脑白质病在头部核磁共振。海拔methylmalonic酸(MMA)的尿液和血浆中发现绝大多数影响个人,虽然水平远低于通常出现在个人与经典methylmalonic酸尿[31]。

d) FBXL4-related encephalomyopathic mtDNA消耗综合症:它的主要特征是一种多系统疾病先天性或早发性乳酸酸中毒和增长失败,喂养困难,张力减退和全球发展迟缓。其他神经系统症状包括癫痫、运动障碍、共济失调、自主神经功能失调,类似中风发作。所有受影响的人活着的时候他们报道(平均年龄:3.5年),展示了重要的全球发展迟缓。

其他结果可能涉及心脏(肥厚性心肌病、先天性心脏畸形、心律失常),肝脏(轻度转氨酶升高)、眼睛(白内障、斜视、眼球震颤、视神经萎缩),听力(感音神经性听力损失)和骨髓(中性粒细胞减少,淋巴细胞减少)。生存的变化;报告死亡人数的平均年龄是两年(范围2天- 75个月),虽然幸存的人一样古老36年的报告。迄今为止FBXL4-related mtDNA消耗综合症已经发表在50个人[32]。

e) SUCLG1-related mtDNA消耗综合症,encephalomyopathic形式与methylmalonic酸尿:它的特点是在大多数影响新生儿通过张力减退,肌肉萎缩,喂养困难,和乳酸酸中毒。受影响的婴儿通常体现发育迟缓、认知障碍、生长迟缓,未能茁壮成长,肝病,感音神经性听力障碍,肌张力障碍,高渗性。

值得注意的发现在一些受影响的个人包括肥厚性心肌病、癫痫、肌阵挛,头小畸型,睡眠障碍,横纹肌溶解,contra-ctures,体温过低和/或低血糖。寿命缩短,平均20个月的生存。表型可能区别SUCLA2-related mtDNA消耗综合症,encephalomyopathic形式,有轻度methylmalonic酸尿。影响个人的MMA尿排泄,结合呼吸链酶缺乏症,mtDNA损耗[33]。

f) RRM2B-related线粒体疾病:突变的RRM2B有关并有严重的肌肉mtDNA损耗在几个家庭。这种疾病表现为严重的脑病,肌病与持续的乳酸酸中毒,张力减退,肾小管缺陷,痉挛和腹泻。报道发生了死亡年龄4个月,但影响个人展示了不再生存[34]。

g)线粒体neuro-gastrointestinal encepha-lopathy (MNGIE):它特点是进步的胃肠蠕动障碍(展现早饱腹感、恶心、吞咽困难,胃食管返流,餐后呕吐,情景性腹痛和/或膨胀,和腹泻),恶病质,上睑下垂/眼肌麻痹或ophthal-moparesis,脑白质病,脱髓鞘周围神经病变,对称和影响下肢远端缺点更加突出。

表现出现的顺序是不可预测的。发作通常是第一个和第五个十年之间约有60%的个人和症状开始之前20年。MNGIE疾病的诊断检测的渊源者可以建立以下之一:在TYMP biallelic致病性变异;显著降低水平的胸苷磷酸化酶酶活性;胸苷的血浆浓度升高和deoxy-uridine [35-38]。

h) TK2-related mtDNA消耗综合症:线粒体肌病与mtDNA TK2损耗是由致病性变异引起的。TK2突变的临床表现并不局限于严重的小儿肌病与运动回归和早期死亡,而是包括存在演示型脊肌萎缩症、刚性脊柱综合征,和亚急性肌病没有汽车回归和较长的生存(39-41)。

3)MGME1-related mtDNA消耗综合征11:它是由在MGME1 biallelic致病性变异。个人现在10岁之间和上睑下垂36年,其次是温和的PEO,漫射骨骼肌浪费和肌病,深刻的消瘦,呼吸衰竭。智力缺陷被发现在只有一个家庭的三个影响个人(42、43)。

4)SLC25A4-related mtDNA消耗综合征12 b, cardiomyopathic类型:它是由在SLC25A4 biallelic致病性变异。个人可能会出现SANDO影响表型可能包括感觉混乱的神经病变,构音障碍,ophthalmoparesis [40]。

5)其他疾病需要考虑:

一)利综合症:它是一种进行性神经退行性疾病,其特征是肌张力减退、痉挛状态,肌张力障碍,肌肉无力,次于或反射亢进,癫痫,运动障碍,小脑性共济失调和周围神经病变。在利综合征患者中,MRI改变最初最常发生在脑干和神经胶质过多症“迁移”随着时间的推移,涉及深灰色质量和皮层,而唯有通过初始损伤在大脑皮层形成(通常枕叶),其次是小脑、基底节、丘脑、脑干[45]。

b)常染色体显性进步外眼肌麻痹:它是由致病性变异DGUOK, DNA2, OPA1, POLG2, RNASEH1, RRM2B SLC25A4 TK2或TWNK基因。患有这种疾病可能会出现变量程度的感音神经性听力损失,广义肌病,抑郁,共济失调,帕金森症,轴突神经病变,白内障,性腺机能减退[46、47]。

c) Oculopharyngeal肌肉萎缩症(OPMD):疾病发作通常是45年之后,可能会导致进步的上睑下垂和球功能障碍导致吞咽困难。这种障碍可能模仿POLG-related障碍的临床表现中PEO是主要的特性。PABPN1 OPMD是由致病性变异和遗传的一个常染色体显性或一种常染色体隐性的方式[48]。

d)阿米什人致命的头小畸型:它的特点是头小畸型和早逝。occipitofrontal围通常是6到12 SD低于均值,前部和后部囟门关闭在出生时,面部扭曲。的平均寿命是五到六个月。

诊断是基于增加10倍的水平尿有机酸2-ketoglutarate。SLC25A19 Amish是唯一已知的基因与致命的头小畸型。所有受影响的个人在旧秩序为纯合子的阿米什人相同的单碱基替换[49-51]。

e)慢性渐进外眼肌麻痹(CPEO):在简单的情况下或当有母性家族史可能导致大规模单删除mtDNA只能探测到在有限的组织(例如,骨骼肌)。CPEO有时复杂温和的近端肌肉无力,吞咽困难,并且可以认为躺在光谱纯CPEO Kearns-Sayre综合症的疾病表型。一些人与CPEO(< 20%)的致病单核苷酸变异mtDNA(例如,m.3243A > G) [48]。

f) Kearns-Sayre综合症(KSS):mtDNA删除综合征,是一种多系统疾病定义的三合会的20岁以前发病,色素性视网膜病变,进步外眼肌麻痹(PEO)。此外,影响个人至少有下列之一:心脏传导阻滞,脑脊液蛋白浓度大于100 mg / dL,或小脑性共济失调。发作通常是在童年。PEO,上睑下垂,眼外肌肉的麻痹(眼肌麻痹),和不定地严重的近端肢体无力,相对良性的[53]。

g) BCS1L-related障碍:BCS1L与细长的相关致病变种(增长限制、氨基酸尿、胆汁淤积、铁过载、乳酸酸中毒,和早期死亡)综合症,Bjørnstad综合症(先天性深刻的听力损失和菌毛托提),和一个重叠的细长的syndrome-Bjørnstad综合症表型。纯形式的Bjørnstad综合症患儿智力正常。

BCS1L蛋白是一个装配因素复杂三世负责Fe-S芯插入复杂。影响孩子们的生化缺陷在复杂三世。hepatoencephalopathy的临床情况下可能会出现类似于观众在一个时间点,但mtDNA损耗不是病理的一部分中描述的那些BCS1L致病性变异(54岁,55)

h) SCO1-related障碍:肝衰竭和严重的脑病也一直在与biallelic致病性变异SCO1 [56、57]。

我)神经元ceroid-lipofuscinoses (ncl):一群遗传、神经退行性溶酶体储存障碍的特点是进步的精神和运动恶化,癫痫发作,和早期死亡。大多数形式的视觉损失是一个特征。表型包括在重叠的NCL唯有CLN1疾病,经典小儿NCL CLN2疾病,和经典的小儿晚期NCL [58 59]。

CLN1疾病:CLN1疾病患儿在出生时是正常的。症状通常出现强烈6岁至24个月。最初的症状包括发育迟缓,肌肉阵挛性抽搐和/或癫痫、头增长的减速,和具体的脑电图变化。影响婴儿发展视网膜由两岁失明和癫痫发作,其次是进步的精神恶化。致病性变异在PPT1可以诱发[60]。

CLN2疾病:CLN2疾病的最初症状通常出现在2和4岁之间,通常从癫痫,紧随其后的是回归发展里程碑、痴呆、共济失调、锥体束外的锥体的迹象。视力损害通常出现在4到6岁之间,迅速发展到失明。预期寿命范围从6岁年龄大于40年。致病性变异在PPT1 TPP1、CLN5 CLN6, CLN8可以诱发[61]。

j) MERRF:它是一种多系统疾病,其特征是肌阵挛(通常是第一个症状)其次是全身性癫痫、共济失调,虚弱和痴呆。发作通常是在儿童时期,早期的正常发展。常见的发现听力损失,身材矮小,视神经萎缩,心肌病Wolff-Parkinson-White综合症。偶尔色素性视网膜病变和lipomatosis观察。MERRF是通过产妇传播继承[62]。

k)看见:它是一种多系统疾病发病通常发生在童年。早期精神运动发育通常是正常的。出现症状通常是在2 - 10岁之间。最常见的初期症状是广义tonic-clonic癫痫,复发性头痛、厌食症、反复呕吐。

发作通常与类似中风发作的瞬态轻偏瘫或皮质盲。类似中风发作逐渐削弱的累积残余影响运动能力,视野,和心理状态,往往在青春期或成年早期。感音神经性听力损失是常见的。米拉斯是通过产妇传播继承[63]。

l)其他存储疾病:婴儿期,童年早期,当存在多器官参与的历史和耐药痫性放电等mtDNA障碍典型己糖胺酶缺乏[64],[65]Sandhoff疾病,小儿sialidosis[66],和galactosialidosis[67],可以诊断检测溶酶体酶活性在适当的组织。

聚合酶gamma-related障碍广泛称为POLG相关的疾病,包括光谱重叠的表型的遗传的线粒体疾病。最常见的疾病是1)Alpers综合症;2)肌阵挛癫痫肌病感觉性共济失调;3)光谱共济失调神经病变;4)常染色体隐性进步外部眼肌麻痹;5)童年myocerebrohepatopathy频谱;6)常染色体显性进步外部眼肌麻痹。不存在固定的临床诊断标准,因此上述疾病的诊断是基于临床怀疑和基因检测。

只是保守治疗可能包括职业治疗,物理治疗,言语治疗。可以使用抗癫痫药物(aed)如果癫痫症状。然而,任何由肝脏药物代谢酶应该谨慎使用,以避免肝毒性。不应使用某些aed因为患肝功能衰竭的风险[68]。

避免压力、感染、脱水、发烧、和厌食症de-accelerate急性医疗恶化。家属和护理人员应正确了解症状和诱发因素。POLG相关的个体生存的障碍很大程度上取决于发病年龄,表型,和发展的次要并发症。

POLG-related障碍定义组成连续的重叠的临床表型,很久以前他们的分子基础是已知的。Multiorgan系统可以参与,可以与其他存储疾病混淆。临床医生应该记住每个障碍的典型表现特征可以帮助诊断以及变异的基因或酶参与。不治疗可在这一刻除了症状管理。未来需要更多的研究来理解底层的分子和致病机制,可以作为主要目标的治疗选择。

信息披露

作者没有相关关系或财务参与任何组织或实体的经济利益与讨论的主题或材料或财务冲突的手稿。

感谢我的导师教授慧芳商,不断支持和斯瓦特博士,PubMed文献筛选。

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