必不可少的血小板增多(ET)目前归类为费城-骨髓增殖性肿瘤(或然数)与红细胞增多(PV)和原发性骨髓纤维化(及);后者可以进一步分为pre-fibrotic原发性骨髓纤维化(pre-PMF)和公开的骨髓纤维化,作为修订的《2016年世界卫生组织的分类中列出的髓系恶性血液病(2016)。总的来说,尊重别人或然数等特点是良好的预后,降低预期寿命如果相比,控制人口,增加thrombohemorrhagic并发症的风险以及可能的进化在骨髓纤维化和白血病的转变。本文作者将审查当前的生物学知识,临床方面,预后和分层血栓形成的风险,等患者的治疗选择和结果。

经修订的《2016年世界卫生组织分类为血液恶性肿瘤和急性白血病定义了标准的诊断基本血小板增多。4主要标准和1次要标准已确定。分别一个血小板值大于或等于459000 x109 l .;骨髓活组织检查显示巨核细胞谱系的扩散主要是增加数量的扩大,与hyperlobulated核成熟的巨核细胞;没有显著增加或嗜中性粒细胞生成或红细胞生成和转移很少(1级)增加网状纤维;排除标准的bcr - abl CML、光伏及,骨髓增生异常综合症,或其他骨髓肿瘤;存在JAK2、CALR或MPL突变和克隆标记为反应性血小板增多或缺乏证据。诊断等需要满足所有主要标准或前三个主要标准和次要标准[1]。估计每年等的发病率在美国每100000人2.5例而患病率估计每100000年24例。此外,其他的研究估计,每年发病率等在西方国家流行的每100000人0.2 - -2.5情况下38-57情况下每100000 [2,3]。 Moreover, the incidence is higher in women than men population with an approximate ratio of 2:1 [4], the median age at diagnosis is 60 years with a 20% of patients receiving a diagnosis under 40 years of age. According to some studies over the last few years there has been a decrease in the age of ET diagnosis (56 years versus 60 years.) [5,6]. In our experience, in 234 consecutive patients diagnosed with ET between 1997 and 2019, 36.75% were diagnosed under 61 years of age, 26.07% under 51 years and 16.67% under 41 years. Interestingly, ET is characterized by overall favorable prognosis if compared to the other MPNs (but life-expectancy in ET is inferior to the control population) with an expected survival of 19.8 years (compared to 13.5 years in PV and 5.9 years in PMF). Cumulative incidence of blast transformation is lower in ET (3.8%) than in PV (6.8%) and PMF (14.2%). Moreover, similar cumulative incidence of fibrotic transformations is lower in ET (9.2%) than PV (21%) [7].

诊断和突变状态

在过去的15年里所获得的非凡的知识分子生物学领域的改善了费城-骨髓增殖性肿瘤的诊断能力。V617F, janus激酶2,位于染色体9 p24,于2005年首次报道,代表了最常见的突变频率估计,等患者,50 - 60% [8]。此外,在2006年和2013年进一步驱动突变已确定,分别在MPL和CALR基因(calreticulin)。MPL基因骨髓白血病病毒致癌基因,位于1号染色体上的意思是,也被称为促血小板生成素(TPO)受体。突变在MPL存在约5%的患者ET (12、13)。最后,CALR基因位于染色体19 p13.2(14、15),根据一些作者,CALR突变血小板生产密切相关。与JAK2和MPL突变,CALR突变患者存在血小板增多以外,如及或难治性贫血与环形铁粒幼红细胞和血小板增多。分别最常见CALR突变是52(1型)和英国石油(bp)删除5 bp插入(2型)(15、16)。234年系列等患者,71.79%显示V617F-JAK2突变,8.9% CALR突变,1.71% MPL突变[17],相反,52%的病人是三重阴性。驱动突变被认为是相互排斥的。 However, Mansier and colleagues have recently reported that additional mutations in CALR or MPL co-exist in approximately 10% of patients with low JAK2 burden. Unfortunately, the clinical significance of this double mutation is still unclear [17]. JAK2 mutated ET patients tend to be older, show higher hemoglobin levels and white blood cell counts as well as a lower platelet counts and serum EPO levels than patients without mutation [18]. Moreover, JAK2 mutated ET patients are more likely to develop thrombosis [19,20]. Furthermore, patients with CALR mutations have a different phenotype than V617F-JAK2 or MPL mutated patients. Indeed, they have a greater platelet value, a lower hemoglobin values and low leukocyte levels along with a lower thrombotic risk [21,22]. Several CALR variants, related to different phenotypes, have been identified. In particular, the type1-like variant is associated with a greater risk of myelofibrosis transformation, while the type2-like variant is associated with a more indolent clinical course [23]. The mutational landscape of MPNs is actually very complex. Indeed, alongside the aforementioned driver or phenotypic mutations (sufficient to determine the clinical phenotype of the disease), other sub-clonal mutations have been also identified. (TET2, ASXL1, CBL, IDH and IKZF1). Sub-clonal mutations can occur more often in conjunction with phenotypic mutations but can temporally either precede or follow them. To date, sub-clonal mutations do not have a clear diagnostic value, in fact they are present in myelodysplastic syndromes as well as in other hematological neoplasms such as acute leukemia. Interestingly, these mutations have been reported to have an important negative prognostic value in primary myelofibrosis (PMF). Their presence is associated with lower survival and a greater risk of acute leukemia evolution. Such mutations are identified in lower frequencies in ET (and PV) if compared to MF [24-27]. In 2013, the study reported by Nangalia et al. highlighted a median of 6.5 mutations in patients with ET if compared to 13 mutations found in patients with PMF. The most frequent sub-clonal mutations were found in DNMT3A, TET2, and ASXL1 [28]. Moreover, in a cohort of 181 ET patients, 46% were found to have somatic mutations including TET2 (13%), ASXL1 (11%), DNMT3A (6%), SF3B1 (5%), CEBPA (4%), along with mutations in TP53, SH2B3, EZH2, and CSF3R (each 2%). The impact on prognosis is not clear and today the use of next-generation sequencing in ET is still not routine neither recommended by guidelines [29].

临床特征

在或然数症状负担往往是严重的,影响大多数的疾病患者。一些作者进行了一项在线调查1179例或然数量化疾病的负担;相关结果表明,宪法和脾肿大症状主要(70%的患者)和妥协的生活质量。额外的迹象包括疲劳(81%)、瘙痒(52%)、盗汗(49%)、骨痛(44%)、发热(14%),和减肥(13%)。通常病人的经历深刻的疲劳超过年龄匹配控制和日常活动所需要的援助或严重残疾(34.5%)和报道MPN-associated残疾(11.2%)。随后,同一作者试图验证一个广泛适用的18-item工具(骨髓增殖性肿瘤的症状评估模块[MPN-SAF]),配合简短的疲劳量表,评估骨髓纤维化的症状,必要的血小板增多和真性红细胞增多潜在群体之间在美国,瑞典和意大利。病人称与或然数疾病症状严重和频繁的在所有三个或然数。161年一群ET患者最常见的症状是疲劳(90.3%)、麻木(58.8%)、失眠(58%)、悲伤国防部(57.3%)、眩晕(56岁的1%)、浓度问题(55.8%)、不活动(53.7%),早期的饱腹感(53.2%)、盗汗(51.3%)、性问题(51.0%)、头痛(47.1%)、腹部不适(45.3%)、骨痛(45.2%)、咳嗽(41.4%)、瘙痒(40.6%)、腹痛(38.2%),体重减轻(23.4%)和发热(17%)。患者ET等症状表现为略低频率相比,光伏和及更严重的[30]。在图1中,我们报道的症状和一群的相对频率234 ET患者登记在我们的机构。

血栓形成的风险和出血并发症

血管并发症的风险增加的主要临床特征等。在1297名患者进行的一项研究中,血栓形成事件之前或当时的诊断,报告了231例(17.8%)[31]。或然数也是一个典型站点静脉血栓形成的主要诱发因素,主要分布在内脏(SVT)或脑静脉[32]。事实上,大约有一半的病例Budd-Chiari综合症和三分之一的门静脉血栓形成是由于或然数和SVT的可能是第一个迹象或然数[33]。因此,一些作者推荐的执行JAK2, MPL或卡尔突变测试的SVT [34-36]。传统的血栓性等不同患者的危险分层两组:风险高危组患者年龄超过60年或血栓形成的历史,而缺乏这两个风险因素识别低风险组[37]。血栓形成的风险的分类IPSETt考虑2点前血栓事件的分配大于60岁的患者和JAK2-V617F突变的存在,1点大于60岁和一个点的存在心血管疾病的风险因素(CV.R)。低风险被定义为一个分数低于2,中间风险得分等于2和高风险评分大于2 [38]。最近,修订IPSET-thrombosis是通过结构的原始IPSET-thrombosis数据集。修改后的IPSET-thrombosis使用三个不利的变量来描述四个风险类别:年龄> 60多个,血栓形成的历史和JAK2-V617F存在。事实上,患者年龄小于60岁-血栓形成的历史,也没有JAK2-V617F突变被认为是在非常低的风险;JAK2-V617F突变,但没有血栓形成患者历史被认为是在低风险; patients with JAK2-V617F mutation with a diagnosis of thrombosis are considered at intermediate risk; high risk category is defined by the presence of all three risk factors [39]. In 2017, further enhancement of IPSET-Thrombosis was proposed by Tefferi and Barbui adding the negative effect of MPL mutation [40]. Today, the current classification of thrombotic risk in patients with ET do not take into account CV.R and this condition does not currently influence the choice of cytoreductive therapy. However, our experience shows a close correlation between the presence of one or more cardiovascular risk factors (cigarette smoking, hypertension, diabetes, obesity, dyslipidemia) and thrombotic events. In fact, the frequency of thrombosis is lower in patients without cardiovascular risk factors (10/59) compared to patients with only one cardiovascular risk factor (18/92) and compared to patients with more than one cardiovascular risk factors (34/83) (p=0.0009). In table 1 we listed the cardiovascular risk factors in a cohort of 234 ET patients. The frequency of bleeding complications in patients with ET varies in different studies. In a 2012 international study conducted on 891 ET patients, 55 major bleeding events occurred (6.17%) [41]. previously, several reports indicated incidence of bleeding events in 36-37% of patients with ET. In 2005, Elliott and Teffery reported an incidence of bleeding events equal to 0.33% per person per year [42]. The most frequent hemorrhages concern the gastrointestinal and urogenital apparatus but may occur in several sites among which intracranial hemorrhages are particularly dangerous. Bleeding episodes are correlated with extreme thrombocytosis (platelet >1000-1500*109/L) and may be associated with acquired Von Willebrand disease (AVWS). The mechanism that determines the AVWS consists in the absorption of large Von Willebrand multimer by the platelet’s membranes. For these reasons, extreme thrombocytosis is an indication for cytoreductive therapy [43,44].

疾病进展

在转换等病人的AML和/或post-ET骨髓纤维化(post-ET MF)是罕见的事件。转换急性白血病的风险被报道在2 - 3%在10年,5% 15年[45]。随后,审查后的病例定义由世卫组织2016年,骨髓纤维化之间的区别在pre-fibrotic阶段和ET的发生率明显减少转型post-ET骨髓纤维化和急性白血病[46]。当外星人证实骨髓形态学的基础上,白血病的风险转换估计为0.7%,10年和15年[47]2.1%。骨髓纤维化进化的一个最大的纵向队列研究报道骨髓疾病的累积概率转换3.8%,10年,20年,19.9%以及28.9%至30年[48]。但即使在这种情况下,ET和pre-PMF可能有重要的区别对转型为骨髓纤维化的发生率的影响。相关的一些风险因素似乎是白血病患者转换等;出现贫血,血小板计数< 1000、000、先进的年龄和白细胞增多以及网状分级和骨髓细胞结构(47、49)似乎发挥关键作用。变异亚型可能扮演一个角色转换的风险AML或post-ET MF,但仍然需要更多的数据。AML,而一项研究强调,JAK2-mutated患者有更高的风险转换比CALR-mutated AML患者[50],这些差异并不能证明任何统计学意义。

治疗选择

2018年,专家小组从欧洲LeukemiaNet财团(ELN)发表或然数患者的治疗建议。回顾性研究结果的基础上,使用低剂量的阿司匹林建议根据IPSET血栓形成高危患者分类。在低风险、中度风险患者在低剂量阿司匹林建议如果年龄> = 60年和控制心血管危险因素或存在JAK2变异[51]。特别感兴趣的是一个研究在433年一群低风险患者ET中使用低剂量的阿司匹林CALR突变患者,似乎增加出血的风险而不降低血栓形成的风险[52]。最近,一个意大利专家小组分析临床需求得不到满足的一系列的管理与血栓形成的风险和血栓事件Philadelphia-negative骨髓增殖性肿瘤。LDA的小组同意,优化的主要预防血栓形成等需要随机试验调查每天一次和更频繁的LDA政府评估临床结果在血栓形成和出血[53]。对于高危病人,欧洲LeukemiaNet财团的面板,推荐cytoreductive疗法和表明羟基脲和rINFalfa作为一线药物。尽管大多数专家表示anagrelide作为一线治疗的合适的选择等;面板没有达成共识推荐代理在此设置,认为与羟基脲non-inferiority的证据不足的质量,和高效低毒的不利。相反,在患者低或中间风险与控制心血管危险因素,cytoreductive疗法不推荐。 In case of intolerance or insufficient response to hydroxyurea therapy, the use of anegrelide or rINFalfa as a second-line therapy is recommended. The LeukemiaNet panel also recommends the early initiation of cytoreductive therapy in patients who switch to the high-risk category following the age of 60 year or following a major or hemorrhagic thrombotic event and/or a platelet count greater than 1,500.x 10⁹l . Cytoreduction可能还需要进步myeloproliferation(例如,增加脾肿大)或不受控制的ET-related系统性症状[51]。

其他药物实验中使用患者耐药或羟基脲的宽容。共有18例两组序列得到一个初始剂量的7.5毫克或9.4毫克的imetelstat(端粒酶抑制剂)每公斤体重静脉注射血小板的一周一次,直到达到大约250000 - 300000 /立方毫米。主要终点是最好的血液反应。Imetelstat诱导血液反应所有18例,16个病人(89%)有一个完整的血液反应。分子反应在7 8患者积极的JAK2-V617F突变(88%;95%置信区间,47 - 100)。CALR和MPL突变等位基因的负担也减少了15 - 66%。然而,imetelstat疗法显示出高3 - 4级中性粒细胞减少的风险,血栓性和肝功能异常测试[54]。组蛋白脱乙酰酶抑制剂vorinostat脾和givinostat能够引起一些信号减少,症状缓解,大部分病人血液反应[55、56]。Verstovsek et al .,使用ruxolitinib et患者耐药或不能容忍羟基脲。这项研究的结果表明,患者可以达到临床有意义的和持久的血小板和白细胞计数减少和改进与ruxolitinib ET-related症状治疗[57]。根据其他作者,因为等,特别是在病例定义的修订世卫组织在2016年,有一个相对良性的课程和MF宠物的进化是相当罕见的事件,使用Ruxolitinib出现可疑的[58]。

怀孕

234 ET患者中心参观,33岁的161名妇女(20.49%)是肥沃的诊断时,这意味着这个设置的管理怀孕可能性等患者。在这个病人的风险对于妊娠前三个月胎儿损失(约3.5倍)和胎盘的并发症(如中断、先兆子痫)增加如果相比健康女性(59 - 61)。这些事件可能由蜕膜的血栓形成。风险因素包括先前的妊娠并发症和可能的存在JAK2-V617F突变。可能发生静脉血栓形成,特别是在产后,风险更高的患者血管的历史事件[62]。此外,产后出血的发生率大约为9%。关于胎儿并发症,围产儿死亡率是17每1000个活,死产,和22%的重量低于第十百分位,13%需要进neonatalcare单位[63]。2011年LeukemiaNet财团的面板定义怀孕期间治疗方法,尽管证据对结果的影响是虚弱的。对低风险病人低剂量阿司匹林建议;此外,预防低分子量肝素剂量交付后,直到产后6周,建议与先前的主要筛选高危病人血栓事件或严重的妊娠并发症低分子量肝素剂量在怀孕建议(停止阿司匹林以防出血并发症;如果血小板计数> 1500×109 / L:考虑rINFalfa,如果以前的主要出血:避免阿司匹林和考虑干扰素来减少血小板增多)[64]。2014年,共识声明的止血工作组的德国社会血液学和肿瘤学(DGHO),奥地利血液学和肿瘤学会(€OGHO)和社会的血栓和止血法研究,提供类似的建议[65]。

生存

总的来说,等被认为是一种无痛的疾病。15年存活率是75%,为贫困生存风险因素确定为血红蛋白水平低于正常,60岁时,白细胞数≥15×10⁹/ L吸烟、糖尿病、血栓形成、血小板增多,男性性别[66]。国际等预后评分系统(IPSET)是一种预后模型,开发预测生存在诊断。病人确定为中级风险(总分1 - 2)的平均生存24.5年,而病人标识为高风险(总分3 - 4)平均13.8年[67]的生存。

家族性等

罕见的病例报告在同一个家庭。倾向单,包括46/1,[68]和易感性的等位基因识别和似乎带来的风险增加发展中不仅或然数还JAK2-V617F克隆造血作用[69 - 71。]Maffioli,莫拉等人分析了22例家族性或然数,总共45的病人。在这群22家族或然数谱系疾病表型和基因型分布不均匀,出现更频繁地垂直[72]。在我们的病人我们已经确定了一个独特的家庭等。这起案件涉及到的一个兄弟和一个姐姐的共同点只有一个父(父);在这两种情况下的诊断等已经完成根据2016年世界卫生组织标准,特别感兴趣的是CALR突变的存在男性和JAK2-V617F突变的妹妹(未发表的数据)。不幸的是,它不可能执行进一步的分子检测到父,因为他已经死了好几年了。我们建议医生采访所有患者等来决定是否有家族史的血小板增多或或然数[73]。

外星人是一个相对罕见的慢性骨髓增殖性疾病,特点是良好的预后生存有着相似或略低于一般人群。区别于2016年由世卫组织在pre-PMF和骨髓纤维化明显,进一步改善了预后几个病例等被抬高pre-PMF预后稍差。突变状态和血栓形成的风险可能影响治疗的选择。知识获取在过去的二十年里,特别是在分子生物学方面,大大提高了解发病机制和诊断的能力-费城骨髓增殖性疾病。然而,迄今为止,仍然有几例等诊断后血栓形成的事件。因此,早期诊断可能会进一步减少甚至血栓性和改善结果的风险。

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