血液学和临床研究杂志》上

病例报告

保护止血和抗血栓5 -羟色胺对抗

马克我高贵1 *和安吉拉J Drake-Holland2

1苏格兰阿伯丁大学、阿伯丁、

2罗伯特戈登大学、阿伯丁、苏格兰

*通信地址:马克我高尚,阿伯丁大学、阿伯丁、苏格兰,电子邮件:mimnoble@abdn.ac.uk

日期:提交:2017年8月18日;批准:2017年9月15日;发表:2017年9月18日

本文引用:高贵的MIM,荷兰AJD。保护止血和抗血栓5 -羟色胺对抗。J内科杂志》2017;1:019 - 025。DOI:10.29328 / journal.jhcr.1001004

版权许可:©2017高贵的MIM,等。这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的金博宝app体育,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。

文摘

调查缺乏关注授予5 -羟色胺对抗治疗动脉血栓透露,5 -羟色胺的作用方式及其血小板受体拮抗剂是一个行动在血栓增长,,而不是与其他抗血小板药物的起始血栓形成。这种缺乏效应可以解释为什么这种方法一直被认为是有效的。然而动脉狭窄的条件下由剪切应力增加,血小板活化在动脉血栓的生长阶段,5 -羟色胺(5 ht2对抗已经证明在分散大potentcy血栓性阻碍血液流动。这种模式的行动,缺乏血清素参与止血,伤口的缺乏血清素占纯具体的证明缺乏效果的效果5 ht2拮抗剂(即。与其他操作),而不是在皮肤手术出血和出血时间。缺乏影响止血法解决计量问题遇到与其他抗血栓药物与药物浓度无法用单一的固定剂量控制,导致增加的抗血栓疗效之间的关系,并增加出血并发症。因此5 ht2对抗似乎是首选方法,从安全的角度和缺乏出血风险;这尤其适用于血栓形成治疗创伤性事故的背景下,外科手术和侵入性程序如血管成形术。

Introductıon

动脉内的控制的重要性thombosis增强如果事实证明这个过程的关键壁血栓以及终端的发展阶段[1,2]。人们普遍认为,血栓和止血总是联系在一起,导致anti-thombotic疗法的概念是不可避免地与过量出血,也称为“出血风险”[3]。经验确实抗凝血剂,抑制凝血酶的作用,直接或通过凝血级联抗血小板剂,抑制凝血恶烷,嘌呤或糖蛋白受体,证实了这些方法[4]的出血风险。目前,没有替代方法已被接受,但在抗血栓治疗动脉血栓形成的情况下,凝血酶的对立是无效的[5]另一种方法是可用的,即抑制5 -羟色胺受体(6 - 10)。此前[11]的建议下,上游药物阻止事件的最后共同通路可能比那些仅仅是更好的抗血小板药物抑制血小板聚集。

anti-serotonin方法

5 -羟色胺(5 -羟色胺(5 ht)存在于高浓度血小板。与凝血恶烷、嘌呤或糖蛋白调停者,血清素不影响止血剂层的形成,虽然涉及shear-induced聚集和血栓传播的积极反馈大量的intra-platelet 5 -羟色胺。重要的是要区分羟色胺受体亚型[12]。5 ht1受体对内皮依赖一氧化氮介导的血管舒张;5 ht2受体激活血小板,并调节平滑肌收缩。因此,在动脉病变血管平滑肌的露出的内皮细胞,血管收缩excacerbates动脉血栓闭塞;缓解血管收缩的5 ht2拮抗剂是一个奖金。然而,令人惊讶的是到目前为止,5 -羟色胺对抗并没有发展到临床应用尽管出版物确认的影响这样的对立,[13]。

血小板是最富有的身体在大脑中的血清素的来源。5 -羟色胺不是唯一分子分泌血小板;其他包括ADP、ATP, GDP,焦磷酸镁和钙[14]。血小板获得5 -羟色胺的等离子体通过细胞膜5 -羟色胺摄取机制[15],并存储5 -羟色胺在致密颗粒[14]。这种机制的抑制5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)引起的血小板5 -羟色胺消耗[16]。

5 -羟色胺依赖急性动脉血栓形成和抑制5 ht2对抗

在血小板活化(特别是高剪切)高浓度血小板5 -羟色胺的释放致密颗粒[17]在血小板5 -羟色胺(5 ht和行动2受体激活血小板,构成正反馈机制导致血栓增长[18]。5 -羟色胺理论[8]认为,这种血清素中介对冠状动脉病变的血栓阻塞至关重要,由于这样的事实,这样的遮挡是废除的对抗血小板5 ht2受体(9、19)即使应用的主要刺激肾上腺素[20]也在这种情况下,溶栓未能明确完整的血栓性闭塞[21]。

检查的患者进行血管造影显示,高血浆5 -羟色胺水平显著相关的冠状动脉疾病的病人年龄小于70。在近四年的跟踪,高血清素水平也与心脏事件有关。本协会坚持对传统的风险因素调整后[22]。

不幸的是,大多数的血小板5 ht的拮抗剂25 -羟色胺受体所遇到的问题。这些问题不是由于受体封锁,但杜绝人类动脉血栓形成他们的应用程序。然而,Th001 (ArteclereTM)原名ICI170809[23],或AZ170809,事实证明非常有效的抑制剂的冠脉内血栓增长[20]。这种药物似乎是安全的毒性试验,详细的调查员的小册子。麦考利夫的另一个重要方面结果[20]和[19],是动脉血栓自发分散的影响下5 ht2对抗清晰完整的动脉血流。我们认为这是由于内在自然thrombolyic代理[24]。的possibiity 5 ht2拮抗剂ICI170809本身有溶解作用被实验证明阿伯丁(未出版)。确实清除血栓的溶栓药物,如tPA由re-occlusion跟着狗,这5 ht2对抗阻止[21]。这些结果符合内在anti-thrombolytic效应[24]。/ p >

一个强有力的制药集团,促进5 ht的理由2对抗5 ht的参与2受体在促进血栓形成在糖尿病[25]。这种疾病现在达到蔓延全球心血管并发症是糖尿病的发病率和死亡率的主要原因。

其他5 ht2受体拮抗剂已可用过去还显示功效在急性动脉血栓形成,例如,ketanserin [26] ritanserin[9],陆49938 [27],MDL11,939,和LY53,857 [21], MDL 28133 [28], dv - 7028[29],在- 1015 (30、31),APD791(尺码)。5 ht2拮抗剂Th001 (Arteclere目前可用TM),一个特定的血小板受体拮抗剂和奈法唑酮[35],抗抑郁药现在起飞non-platelet效果和未知的市场对血栓形成的影响。目前,sarpogrelate[36]似乎只有5 ht2拮抗剂的临床应用。适用于各种心血管疾病与血栓形成有关,但似乎没有尝试在急性冠状动脉综合征。Th001 (ArteclereTM)已经有相当大的暴露于人类,用干净的安全记录。我们发现这些研究的药物混合受体亚型,例如,SL65.0472 [10]。

为什么5 -羟色胺的方法没有跟进?

在此之前的5 -羟色胺及其拮抗剂的不同作用方式,即激活剪应力增加[37],并封锁5 -羟色胺生成血栓增长的积极反馈。大多数报告5 ht的影响2对手不考虑剪切应力作为启动刺激,[13]。但是,增加剪切应力是血液动力学的刺激,发生在一个狭窄的动脉,和占血栓形成偏心和同心冠状动脉病变。确认5 ht2受体发挥重要作用在高剪切率血栓形成是由[38]。当搜索可能的抗血小板药物,制药集团寻找血小板aggregability经常进行柠檬酸盐富血小板血浆,钙离子已被移除。使用这种方法,高aggregability发现凝血恶烷和ADP,与高效能的拮抗剂,而很少或没有使用5 -羟色胺及其拮抗剂活动。他们因此错误忽略剪切应力的作用在狭窄和5 ht的参与2受体在这个过程中,假设5 -羟色胺拮抗剂是无效的。这个结论是尽管1993年的麦考利夫的研究[20],其中ICI170809显示氯吡格雷的效力十倍,领先的P2Y12嘌呤(ADP)受体拮抗剂,抑制血栓在活的有机体内。

第二个因素阻止制药集团的5 -羟色胺对抗的方法是,第一个5 ht2拮抗剂引起的多重问题由于其non-5HT2属性。其中一个是alpha -对立导致动脉压下降导致高血压的审判!纯5 ht2 5 -羟色胺受体对抗完全没有作用,治疗高血压[39]。ketanserin的其他不利影响更严重,延长心脏动作电位和QT间隔,从心律失常造成死亡。从那时起,5 -羟色胺拮抗剂严格调查,例如,Th001 (ArteclereTM),结果有明显没有任何心脏电生理变化归因于5 -羟色胺或Th001 (ArteclereTM)。

5 -羟色胺方法的优越性在止血法

那些执行5 ht2拮抗剂的研究自1980年代当ketanserin成为可用的,已经观察到血的止血剂层细胞与纤维蛋白原是不受影响。所有的早期作品涉及这些化合物对动物实验手术,这是值得注意的,不像其他类似的实验和抗血栓药物,没有多余的出血,没有渗出凝血障碍。这使得这些药物特别有吸引力的外科医生想保护病人的动脉血栓peri-operative [40]。所以,有没有可能,与收到的意见相反,5 ht的抗血栓活性2拮抗剂可以伴随着对止血法没有影响。这可以从这一事实中遵循反血栓性行动只生效期间血栓闭塞的动脉血栓的生长阶段过程中,缺乏参与止血剂过程中5 -羟色胺和5 -羟色胺的没有伤口。

一些药物称为5 ht2受体拮抗剂已经宣称延长出血时切断老鼠的尾巴[41],或老鼠(30,42岁),都包含静脉。这些要求需要确认正确的方法论上控制皮肤出血时间的测量在人由[43]。本研究在阿伯丁皇家医院[43],MHRI批准报告在公共领域,现在公布,调查指标48稳定动脉疾病患者的止血。这个稳定使研究人员设计一个统计配对,随机跨在试验安慰剂和Th001 (ArteclereTM)。缺乏影响止血法证实了一系列ultegra和流式细胞仪测试。皮肤出血时间无显著差异。本研究的另一个重要方面是,所用的剂量Th001 (ArteclereTM2周)臂(10毫克bd)产生血浆药物浓度大大高于生产完成动脉间隙在麦考利夫的研究[20]。这是一个重要的考虑当调查其他的抗血栓药物的剂量。

抗血栓治疗的剂量问题

药物作用的功效是药物浓度的函数根据经典的浓度效应关系(图1)。

图1:药物影响血栓和止血,单一固定剂量的制度,例如,75毫克的氯吡格雷给不同浓度不同身体质量。大量病人可能处理不当而小病人可能有出血并发症。

药物影响血栓和止血,单一固定剂量的制度,例如,75毫克的氯吡格雷给不同浓度不同身体质量。大量病人可能处理不当而小病人可能有出血并发症。只有一个幸运的病人可能会收到一个剂量给正确的浓度,但只有偶然(图2)。对一个给定的药物浓度变化在患者身上。病人与蓝色的浓度效应曲线在图3中处理不当,而绿色的关系将有很高的出血风险。理想的解决方案是使用一个纯选择性5 ht2antogonist Th001 (Arteclere等TM),只有不影响血栓和止血;然后可以给高剂量(右箭头在图3),对所有病人安全重量和敏感性。

图2:一个幸运的病人可能会收到一个剂量给正确的浓度,但只是偶然。

图3:患者的敏感性给定的药物浓度变化。用药5 ht2a拮抗剂与不影响(右箭头)止血法避免了这些问题。

结论

5 ht2对抗是理想的解决问题的办法,提出了出血与治疗动脉血栓形成有关。在这种方法的发展,重要的是使用一个纯选择性5 ht2antogonist Th001 (Arteclere等TM),只影响血栓形成而不是止血法。这个结论的原因是,血栓形成动脉狭窄时激活增加剪切应力引起血小板5 -羟色胺的释放,然后激活血小板,设置在培养5 -羟色胺依赖正反馈机制。这个过程被拮抗血小板5 ht2受体。因为5 ht的没有效果2对抗止血,可以给一个高剂量是安全的所有病人体重和药物敏感性。5 ht的2对手已经调查,Th001 (ArteclereTM)有一个大暴露在人类志愿者和患者和没有造成重大不利影响。

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