糖尿病和慢性肾脏疾病:一种罕见的原因很常见的协会

作者目前的45岁女性糖尿病患者和慢性肾脏疾病(CKD)。她不满意的血糖控制,并显示一些知识的局限性。她的尿液是毋庸置疑,她的右肾肾超声显示单一方面显示肾盂输尿管交界处综合症。她母亲也患有糖尿病和慢性肾病G5D呈现在第六第七的十年。

CKD被认为是一个遗传原因,作者调查了一个常染色体显性遗传原因CKD阻力指标表型也许可以用,考虑到个人和家庭历史糖尿病和肾脏成像;一个大的删除HNF-1β基因是通过多路复用配体探针测定(MLPA)分析、解释表型。

应考虑慢性肾病的遗传原因的存在对CKD阳性家族史,糖尿病的共存和乏味的尿液沉积物应该提高综合征引起的表型的可能性,即涉及HNF-1β基因突变或缺失。

遗传性肾脏疾病经常确诊,但影响近10%的成年人和大多数的孩子需要肾脏替代治疗[1]。最近的进步分子和基因测试允许增加建立正确的一些遗传基因诊断慢性肾脏疾病,导致医疗服务的改善和打开新的视角,即治疗,预计不久的将来。事实上,一个正确的基因诊断可能代表一个积极的步骤在个人医疗方法中,关于预后,生殖亲戚在风险的规划和咨询服务。然而,genotype-phenotype相关性并不总是清楚,将临床实践转化为一个不断增长的挑战。

肾脏科医师、糖尿病是一种慢性肾脏疾病(CKD)的著名的原因,但并不是所有的糖尿病患者患糖尿病肾病“经典”。遗传性糖尿病和肾病应考虑在积极的家族史,尿液和乏味的沉积物与轻微或没有蛋白尿阻力指标表型也许可以指向;在遗传性糖尿病和慢性肾病的调查,突变/删除HNF-1β基因、线粒体耳聋,特别是母体遗传来的糖尿病和耳聋(MIDD),应考虑。肾表型,包括尿沉积物和成像方面,可以提供正确的诊断的重要线索。

一位45岁的白人女性我们急诊科收治了晕厥。她过去糖尿病病史糖尿病诊断14年前,在过去2年与胰岛素治疗不满意的代谢控制,没有已知的靶器官疾病,甲状腺机能减退。除了胰岛素,linagliptin和左旋甲状腺素,她没有服用其他药物。她否认之前使用非指定的药物,即非甾体抗炎药,或草药药物;她否认泡沫或血尿、多尿症/烦渴之前糖尿病诊断、复发性呼吸道或泌尿道感染、皮肤或关节投诉(口腔溃疡、脱发、皮疹、关节痛、肌痛),红眼睛/其他眼部投诉;她的听觉没有妥协,她否认视觉精度降低;她还否认神经症状,或过去的癫痫或类似中风发作的病史。

她82岁的母亲也是糖尿病,患有慢性肾病,最近已经开始透析。她43岁的弟弟也是糖尿病。她有三个健康的孩子。

病人´s体检是不起眼的,除了轻微的结膜苍白和一个相对贫穷的言论,暗示可能的认知妥协,识别被她或她的家庭(她是失业和基本奖学金,已婚)。Fundoscopy对糖尿病性视网膜病变是负面的。

实验室的评估显示尿素114 mg / dL,血清肌酐4、5 mg / dL;(4、5更易/ L),钾镁(1 7更易/ L)、尿酸(4、9 mg / dL)是在正常范围内,以及肝功能测试;她与24小时尿考试hemato-proteinuria透露,187毫克的蛋白尿;肾脏超声检查显示右肾肿大,测量大约170毫米pelvicalyceal扩张,肾实质减少,稍微增加回声,显示肾盂输尿管交界处综合症(图1);左肾没有可视化,左输尿管。

先前实验的考试获得,血清肌酐2 mg / dL的前一年。

考虑慢性肾脏疾病的病因不明,免费进行调查:艾滋病病毒血清学的1和2,乙肝病毒和丙肝病毒是否定的;免疫测试呈阴性(ANA, antids DNA, cANCA pANCA, lupic抗凝,anticardiolipin抗体,类风湿因子、冷球蛋白),补体C3和C4水平在正常范围内,麻生太郎效价是正常的;血清蛋白电泳和血清游离轻链水平稀松平常的。

肾x光照片和肾显像进行,中度到重度肾功能损害的右肾,肾x光照片的利尿剂的挑战是兼容肾盂输尿管交界处综合症。

考虑这些数据,以及家族史、遗传CKD的假说是,即阻力指标肾病(ADTKD),也许可以常染色体显性相关HNF-1β基因、线粒体疾病,即MIDD。

进行基因检测,对MIDD负面结果,但大量肝细胞的核factor-1β删除(HNF-1β)基因被确定通过使用MLPA (kit P241-D2 MRC-Holland)。

这个结果符合描述的表型,导致诊断ADTKD由于大量的删除HNF-1β基因,与肾外表现相应的一种综合征TGF-β相关的疾病。

由于严重的肾损伤和稳定功能,泌尿科没有考虑pyeloplastic手术或其他泌尿分流手术。病人保持定期跟踪与观察肾脏学协商策略,但肾功能恶化在三年的跟进,与患者血液透析开始。

表示CKD的乏味的尿液检查,轻微的血尿和蛋白尿,阻力指标表型[2]也许可以是一致的。肾盂输尿管交界处综合症可能表明先天性异常的泌尿道束(CAKUT)。糖尿病和慢性肾病的家族史是符合常染色体显性或母体遗传模式,可能综合征:乏味的尿液沉淀物,缺席微蛋白尿/蛋白尿,无视网膜病变,尿路异常。

阻力指标表型和遗传模式,也许可以考虑到线粒体疾病,如MIDD可以考虑;在MIDD肾脏疾病发生与管状或肾小球参与,同时感情的其他器官,引起耳聋,心肌肥大和癫痫或类似中风发作;由于heteroplasmy,临床表现可以是非常不同的在不同的家庭成员,这将证明没有耳聋或癫痫或中风发作,阻力指标表型也许可以在存在肾和糖尿病病人。然而,MIDD不会解释肾盂输尿管交界处综合症。

还涉及遗传广告CKD阻力指标ADTKD表型,也许可以用即涉及HNF-1β基因。的HNF-1β基因突变已被描述为综合征CKD的可能原因或常染色体显性锡只有肾disease2。肾外表型包括早发性糖尿病糖尿病胰腺发育不全,尿道畸形,肝功能异常,早发性痛风,中枢神经系统症状,甚至自闭症谱系障碍,可能由于这一事实HNF-1β是一种转录因子,调节多种基因表达的几个器官,包括肾脏、胰腺和肝脏[3 - 5]。这个基因的突变是最常见的单基因引起的肾病发展[6、7],涉及大约10%的病例肾脏和泌尿系统先天性畸形的(CAKUT) [6]。的杂合突变的编码区或拼接网站HNF-1β完整的基因缺失,每个约占所有病例的50%HNF-1β相关疾病[6 - 9]。肾脏疾病的严重程度相关HNF-1β突变是多变的,从产前肾衰竭正常肾功能在成年后,并没有明确genotype-phenotype相关性(6尺11寸),符合haploinsufficiency随着疾病的机制。肾脏表现包括光谱可能的形态异常,如但,发育不良的,发育不全的肾脏,肾发育不全,异位肾、回流,肾盂积水,也要修剪腹部综合症;电解质异常,如低镁症和低钾血也可以发生[6.7],由于间质纤维化和慢性肾脏疾病,一个高度变量估计肾小球滤过率的下降速度。高尿酸血可能是一个早熟的表现,以及低镁症。事实上,尽管ADTKD的-60%——50%HNF-1β患者出现低镁症,HNF-1β突变主要确定在肾脏结构缺陷或糖尿病患者(12 - 14)。有趣的是,HNF1B-related肾病提出在成年线粒体紊乱[13]。

我们看到一个神经行为障碍的病人,也可以解释为HNF-1β删除;神经发育障碍的增加被观察到在个人窝藏17 q12删除而不是患者HNF-1β编码突变[15]。

来自动物模型的数据表明HNF-1β有一个重要的作用在几个阶段nephrogenesis;然而,精确的信号通路仍有待阐明。在胚胎肾,HNF-1β输尿管的芽分支,需要启动nephrogenesis,肾元分割。消融的鼠标HNF-1β肾元祖细胞导致缺陷tubulogenesis,而后来在延伸管失活导致囊肿形成囊性差别,由于对这些疾病的基因,包括Umod Pkhd1, Pkd2。在成年人的肾脏,HNF-1β控制基因的表达所需intrarenal新陈代谢和溶质运输管状上皮细胞。管状异常中观察到HNF-1β肾病包括高尿酸血有或没有痛风、低钾血症、低镁症,多尿症。最近纤维化的机制也解释说,通过烧蚀HNF-1β在肾上皮细胞,导致激活的转折2-dependent转录网络诱发epithelial-mesenchymal过渡和异常TGF-β信号,导致肾脏纤维化。最近的研究已经确定了小说转录后和翻译后调控机制控制HNF-1β表达和活动,包括microrna的集群miR17∼92和相互作用蛋白质PCBD1 zyxin。上游和下游分子机制的进一步理解HNF-1β可能导致囊性肾脏疾病的新治疗方法的发展和其他HNF1B-related肾脏疾病[15 - 17]。

HNF-1β坐标转录网络参与nephrogenesis,上皮分化,管状运输和intrarenal新陈代谢。因此,病人携带的杂合突变TGF-β可能会出现复杂的肾表型。迄今为止,genotype-phenotype研究未发现突变的类型和类型之间的相关性和/或严重的肾脏疾病,患者和港口是一样的TGF-β突变给国际米兰,家庭内部的变化[12]。

的肾脏科医师、糖尿病和慢性肾病协会面临的共同挑战,大多数情况下由于糖尿病肾病的肾感情或高血压的共存或缺血性肾病。然而,肾病学家必须意识到这些罕见形式的糖尿病和肾病,特别是当尿液沉积物较淡,也不符合经典的糖尿病肾病肾小球为主的感情和顺向蛋白尿进展大量蛋白尿。

multiorganic介入的存在,在糖尿病和慢性肾病的遗传参与,也应该知道肾病学家怀疑的CKD的遗传综合征的诊断。

鉴于遗传研究的成本,近年来Faguer, et al .,提出了一种分数预测的可能性HNF1β基因妥协[12],但它并不包括神经精神症状,我们现在意识到可能的单一肾表型[1]。鉴于新基因的低成本和可用性测试,我们认为,应该给每个病人个体的方法。

在结论中,作者想强调的重要性考虑遗传的原因CKD面对积极的家族病史,以及综合征表型的存在。遗传筛查是一种很有前途的和强大的工具识别慢性肾脏疾病的原因,尤其是那些病因不明[18]。HNF-1β特别是分子缺陷,应考虑糖尿病(MODY)和慢性肾脏疾病时,阻力指标报告也许可以用,一个常染色体显性遗传模式[1]。

符合道德标准

代表所有作者,通讯作者指出,没有利益冲突。

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