正常成人心脏是维护机器的增长机制替代丢失的肌节自然退化。这个过程保证了心脏收缩功能正确的力量给全身的血液供应。肌节的一些收缩力的传播主要蛋白肌,其强度结果的一个灵活的部分和释放增长的兴奋剂。所有的心肌病的起源可以追溯到这个系统中的错误造成的突变sarcomeric的各种蛋白质。过多或慢性紧张转移肌给增加增长导致肥厚性心肌病(HCM)和太少导致肌肉萎缩,扩张型心肌病(DCM)。HCM最终会导致心源性猝死和扩张型心肌病心力衰竭。在本文中,我展示(1)集合的张力/ atp酶钙依赖性心脏肌原纤维的定义的机制^{2 +}协同。(2)然后我引入的应力/应变关系,心肌病。(3)然后我检查心肌病文学包含类似的Ca^{2 +}依赖的数据解释的机制参与代所涉及的肌肉疾病的突变类型。心肌病的评论有两部分突变,首先处理那些扰乱Ca^{2 +}协同,即激活的希尔系数,导致不完全放松在心脏舒张期,慢性紧张,增加经济增长。其次处理那些Ca^{2 +}协调不受影响而增加或减少张力转移给肌肌节的增长和变化。

这些注意事项已经证实心脏后简单的抑制功能(cTnI)是一个共同的一部分过程与调控心肌肌凝蛋白结合蛋白c (cMyBP-C)块的使用肌球蛋白轻链(多层陶瓷)绑定镁三磷酸腺苷(MgATP)被用作横桥底物,直到对钙镁交换绑定。这个Ca^{2 +}依赖项添加到触发troponin-C cTnC Ca^{2 +}绑定是Ca的起源^{2 +}协同(图1)。

Ca^{2 +}肌原纤维的活化是合作

结论是,两个Ca^{2 +}绑定网站占据了横桥atp酶激活的合作。ATP使用单分子。

Ca的可衡量的绑定^{2 +}肌原纤维的单分子,而不是合作(图2)。

在心脏cTnC有两个高亲和力和两个低亲和力Ca^{2 +}结合位点总共只有三个结合,即只有一个弱,激活网站。强烈的结合位点在所有生理条件下完全占领。毫克^{2 +}绑定到任何cTnC网站太弱下看到后镁抑制的影响。结论是在生理条件下的可衡量的绑定^{2 +}肌原纤维的单分子,而不是合作。

这是完全由森本晃司确认Ohsuki [3]。只有一个低活跃的站点上使用激活。

Ca的竞争性抑制作用^{2 +}激活的毫克^{2 +}(表1)。

结论是,激活是通过Ca^{2 +}绑定到cTnC合作与Ca^{2 +}绑定到ATP在平衡与不活跃的肌凝蛋白肌球蛋白轻链绑定MgATP。毫克^{2 +}绑定到cTnC没有竞争力。这将确保最初的绑定MgATP舒张给出了完全放松的肌原纤维应力增长平衡的维持现状。Ca^{2 +}取而代之的是毫克^{2 +}在ATP解理焦磷酸的债券。MgATP绑定到肌球蛋白轻链来自肌酸激酶的rephosphorylation肌凝蛋白绑定MgADP横桥atp酶的产物。肌酸激酶是用绑定到心脏肌球蛋白结合蛋白c (cMyBP-C)厚的灯丝。

cMyBP-C绑定到Actin-Myosin需要保持Ca^{2 +}协同(图3)。

(一)cMyBP-C的可逆的提取。

左边的位移,降低(Ca^{2 +}]接近K_米对于cTnC Ca^{2 +}绑定(表2),Ca^{2 +}协同丢失,降低希尔系数(nH),CaATP绑定不是必需的。这表明MgATP可以作为衬底cMyBP-C时决不能myosin-actin。

去除的过程是可逆的(图4)。

结论是cMyBP-C(连同cTnI见后)确保肌凝蛋白的生化功能绑定MgATP不是横桥的功能基质atp酶在正常的心。这将确保该系统是完全放松在心脏舒张期完成周期MgATP绑定。cMyBP-C显然没有结构函数的可逆性删除,保存的肌酸激酶的本地化。

(b)的一个氨基端片段结合的cMyBP-C肌球蛋白和肌动蛋白S2网站。

Kampourakis, et al。[7]演示的结果占领自由cMyBP-C结合位点(S2)肌凝蛋白的片段C1mC2 cMyBP-C肌凝蛋白绑定,以后见。免费的S2结合位点超过受至少5倍。的氨基端片段cMyBP-C包含肌球蛋白和肌动蛋白的结合位点绑定。除了这个片段与自由肌球蛋白和肌动蛋白结合网站最重要的影响绑定cMyBP-C [7]。C1mC2浓度的使用(2µM)它几乎肯定不会取代cMyBP-C, K_米为最大Ca^{2 +}免费激活超过20µM。这能够充分激活没有Ca^{2 +}是第一个迹象表明cMyBP-C的作用还包括cTnI,即是一致的(图5)。

左边的位移,降低(Ca^{2 +}),协调。只有Ca^{2 +}绑定到cTnC需要激活,因此MgATP可以作为衬底当C1mC2必将myosin-actin。cMyBP-C绑定到肌凝蛋白和/或存在免费肌凝蛋白S2网站需要维护Ca^{2 +}协同。

的应力/应变关系心肌病

我曾建议[8],任何突变引起上述损失的Ca^{2 +}协同意味着真正的心脏舒张期不会达到和由此产生的慢性压力会传播给肌小节的传感器,释放LIM蛋白,从而促进经济增长。增加了经济增长的结果是肥厚性心肌病(HCM) [8]。任何降低肌张力的传播将导致增长不是维持现状诉组织损失,减少Lim活动减少维护增长和扩张型心肌病(DCM)。当介导通过改变cMyBP-C导致HCM低灵敏度的转变是左(Ca^{2 +})和DCM的相反。

Sarcomeric突变引起Ca的减少^{2 +}激活引起HCM的协同

中断的肌钙蛋白i或cMyBP-C函数导致的实验组中肌凝蛋白绑定MgATP被用作基质,协同钙和转向的损失增加^{2 +}敏感度。一般的结果是不完全的放松横桥周期结束时当MgATP反弹时,立即使用一些cTnC舒张压([Ca钙水平^{2 +}]_DCa)仍然是^{2 +}绑定,导致慢性肌原纤维的张力。这种紧张关系传播通过troponin-actin-titin系统,释放增长活化剂(LIM蛋白)和肥厚性细胞的增长。

HCM最近看过的Teekakirikul, [9]。随着DCM它是最常见的遗传性心血管疾病之一。HCM的特征是左心室肥厚(LVH)所无法解释的异常载荷条件下,肌细胞肥大和混乱,和增加心肌纤维化关键的组织病理学特征。遗传研究揭示了多个变体肌节蛋白基因在大约40% - 60%的HCM患者建立HCM作为肌节蛋白的一种疾病,同样对扩张型心肌病。大多数HCM致病变异发生在肌凝蛋白,cMyBP-C cTnI。HCM变体也发生,连同其他肌病引起突变,在薄薄的丝蛋白。

我现在给的例子的实例HCM动力学图形报告。大多数这些显示Ca的小一致的损失^{2 +}协调体现在减少希尔系数(nHCa)^{2 +}激活,伴随着增加Ca^{2 +}敏感度。

突变cMyBP-C HCM(图6)。

随着肌凝蛋白突变的主要来源HCM这里包括cMyBP-C敲除的效果。

(一)cMyBP-C突变携带者c。2373年dupg和2864 _2865delct。

突变cMyBP-C显示转向低(Ca^{2 +}),减少协调。表达cMyBP-C也减少了30%(图7)。

这也表明,这种突变cMyBP-C有几乎没有完整的cTnI磷酸化比较正常。这似乎是伴随着减少磷酰基cMyBP-C,超过蛋白质水平降低,增加的肌间线蛋白[10]。这是第二个在cMyBP-C的活动和cTnI联系紧密。

(b) KO^Y235S突变的cMyBP-C(图8)。

KO的^Y235S心肌显示了pCa left-ward转变曲线,表明增加钙敏感性和减少Ca^{2 +}协同。与上面的移码突变体没有伴随减少或磷酸化或cTnI cMyBP-C表达式。

Parbhudayal, et al。[12]也有研究首次证明细胞间变异的肌丝cMyBP-C HCM患者的心肌内蛋白表达杂合的cMyBP-C突变。

(c) cMyBP-C基因敲除小鼠。

上的一些观测的基因消除cMyBP-C相反在提取cMyBP-C[6]或绑定C1C2[7]片段。这些研究用基因打靶产生基因敲除小鼠,缺乏cMyBP-C心。结果表明,cMyBP-C不是必不可少的肌节组装或心脏发展但缺乏cMyBP-C足以引发深刻的心脏肥大和抑郁肌细胞收缩特性。显然没有cMyBP-C底物控制的一个期望两个Ca的增加^{2 +}敏感性和协同的损失。然而,发现Ca^{2 +}灵敏度的张力降低cMyBP-C-nul老鼠与增强的Ca^{2 +}敏感性报道后提取∼60%的老鼠细胞cMyBP-C使用生化技术。可能的解释占已经提出不同的结果。这些是生化提取物在体外发生短时间,因而阻碍适应性反应,而补偿效应(如蛋白质磷酸化或结构性变化在肥大)后基因消除cMyBP-C可能额外因素在目前的研究中。然而更好的解释是在绑定的cMyBP-C actin-myosin,氨基端片段后看到效果。

第一项研究cMyBP-C-nul的哈里斯,et al(图9)。

在这里发现的异常在Ca减少低于预期^{2 +}协调和Ca比预期的要少^{2 +}敏感性,cf ref [6、7]。

在跟进哈里斯等人发现[14]的预期效果cMyBP-C击倒在Ca^{2 +}协同,cf霍夫曼[6]。但是保留了较低的灵敏度。在这项研究中,他们令人惊讶的看着添加绑定碎片的影响la Kampourakis等。[7](图10 - 12)。

值得注意的是主成分分析的变化₅₀缺乏减少希尔系数增加C1C2片段野生型在稍后的研究[14]的其他人相比,Kampourakis, [7]。图5和Razumova[15],图13所示。转向更大的Ca^{2 +}敏感性在缺席的情况下添加C1C2 cMyBP-C证实C1C2碎片的影响是通过直接绑定到无人网站肌凝蛋白(S2)和(或)肌动蛋白,疑似从Kampourakis所使用的浓度。等。[7]和他们所需的浓度^{2 +}免费激活。剂量依赖性的C1C2比C0C2或C0C1m cMyBP-C KO在这方面将会是很有趣的。转向低钙的缺乏^{2 +}通过敲除表明弱亲和力cTnC的Ca^{2 +}在缺乏cMyBP-C,即cMyBP-C绑定cTnC actin-myosin增加亲和力的Ca^{2 +}。大左转向更大的Ca^{2 +}敏感性在KO C1C2片段的情况也证实了这一点。只有部分切除cMyBP-C,霍夫曼,[6],留下了一些cTnC更高的亲和力。

限制使用cMyBP-C碎片。

为了方便我在这里包括氨基cMyBP-C的碎片的映射(图11、12)。

孵化的骨小梁10μM C1C2导致一个左方的改变tension-pCa关系相对于对照组,表明增加Ca^{2 +}灵敏度的紧张(ΔpCa₅₀= 0.30±0.05)。这证实了哈里斯的不正确的观察,等。[14](表3)。

添加20μM C1C2 (- m),缺乏对tension-pCa cMyBP-C主题没有影响的关系。

注意使用只有5µM n端结构域肽。K_米对于C1C2 Ca^{2 +}免费激活是20µM[7],当m是磷酸化C1C2变得不活跃。Kampourakis, et al。[7]只用2µM所以最小化^{2 +}免费的刺激。在实验cMyBP-C null Raumova, et al。[16]使用10µM。20µM K_米为了最大限度激活没有Ca^{2 +}可能反映了位移约束cMyBP-C 2µM只在自由肌凝蛋白S2和肌动蛋白结合网站。因此,大减少Hill-coeficient加法。

很久以后的观察哈里斯,et al。[17]被忽视了。

他们用100µM片段,这样做甚至C1-m单独行动。

肌球蛋白轻链的突变导致HCM(图14)。

转向低(Ca^{2 +})和协同伴随着损失相当大的收缩强度的损失,然而这并绕过cMyBP-C衬底控制和链接不是软盘与DCM突变轻链,后面看到。

cTnI导致HCM的突变(图15)。

这种突变的观察结果;

1)复杂的包含HCTnIR145G只有抑制84%的Ca^{2 +}不受监管的力量。不完整的放松在舒张期Ca^{2 +}、慢性压力。

2)复苏的Ca^{2 +}激活武力HCTnIR145G降低

3)有显著增加^{2 +}力发展的敏感性。

限制性心肌病(RCM) cTnI突变。

有报道称,限制性心肌病(RCM)显示Ca的主要损失^{2 +}协同产生的突变主要在cTnI。形式的HCM RCM更明显。给出两个例子,来自戴维斯,et al。(图16、17)。

PKA治疗转变曲线向右移动,更少的Ca^{2 +}希尔系数敏感没有变化。

RCM是当心室下方的腔室的墙壁太刚性扩大充满血液。心室的泵送能力可能是正常的,但它是心室更难得到足够的血液。随着时间的推移,心脏不能泵出。这导致心力衰竭。RCM突变体协调的损失和转向更大的Ca^{2 +}灵敏度是最大的HCM的报道和反映cMyBP-C无效时发现通过添加S2绑定一部分或部分删除。有相当大的激活和缺乏放松在低(Ca^{2 +}]_D(20、21)。

没有证据的淀粉样变刚度在这种情况下,如图所示,Du, et al。[22],然而增加肌间线蛋白和α-actinin已经被张在舒张期失败,[23]和盛,et al . [24]。后者很可能的基础刚度的增加在RCM找到。

相关的其他RCM cTnI变化由Parvatiyar报道,et al。[25],租用,et al。[26],温,等。[27]和戈麦斯,[28]。

增加Ca使用上面的大转变^{2 +}灵敏度的建议是肌钙蛋白i参与绑定的实验组中cMyBP-C actin-myosin,第三个有力地表明了这一点。

突变cTnC给意外DCM虽然Ca的损失^{2 +}协同。

有一个实例的突变cTnC使用MgATP基质发生,应该会导致击穿肥大但这是重写的压力转移到薄丝导致扩张肌病(图18)。

我的结论Ca^{2 +}敏感性增加完全归结于结构性变化即cTnI不是G159C-cTnC绑定[27],从而不配合cMyBP-C阻碍MgATP作为底物的使用。也可能G159C-cTnC不适当结合其他薄丝蛋白,肌动蛋白,cTnT或原肌球蛋白。也发现类似的结果通过诈骗,et al . [30]。

Sarcomeric突变没有显示山的损失系数,Ca^{2 +}协同,HCM或扩张型心肌病

这些基因突变大多在Troponin-T-tropomyosin-titin虽然肌凝蛋白的报道。突变可以增加或减少的压力转移到肌及其Lim蛋白,引起HCM或扩张型心肌病。Ca^{2 +}协调维护,即cTnC和肌球蛋白ATP是Ca^{2 +}这些突变。临床的中心角色(cTnT)和原肌球蛋白(∝tm)在薄薄的丝转移压力是充分展现出的各种变体的存在与肥厚性或扩张的结果。∝HCM突变体的原肌球蛋白(∝tm)所有显示Ca升高^{2 +}免费的atp酶(或压力),一种抑制心脏舒张放松,不同Ca的损失^{2 +}协调,再次给肌慢性压力。一般的各种突变体给DCM显示最大腺苷三磷酸酶/减少紧张,很少或没有的pCa的转变₅₀或希尔系数。

肌凝蛋白重链的突变

肌凝蛋白重链的变体atp酶的变化上有很少的数据或收缩性(Ca^{2 +}]虽然有大量的突变。所有可用的HCM和显示增加最大收缩性高(Ca^{2 +}]。最早发现凯勒等。[31]表明,突变体肌凝蛋白R403W展出大量增加最大actin-activated atp酶活性(+ 114%;p< 0.05)和K_米肌动蛋白(+ 87%;p< 0.05)相比WT。卡夫,等。[32]发现增加R723G心肌细胞的收缩力量。Spudich, et al。[33]研究了突变R21C, S166F(小nH增加)和DK177显示增加最大腺苷三磷酸酶。唠叨,et al . [34] HCM R403Q显示收缩强度的降低。它缺乏S2的片段(cMyBP-C绑定域),因此肯定像cMyBP-C-nul。Sarkar, et al。[35]确认R403Q结论。这些都会增加肌张力转移。

肌球蛋白轻链的突变让扩张型心肌病(图19)

这种轻链突变被认为损害绑定的监管轻链(RLC)肌球蛋白重链(MHC)。结合MHC,软盘更多更少的压力转移到薄丝。

原肌球蛋白(∝tm)突变给HCM

米歇尔,et al。[37]报告的功能影响心脏的表达人类E180G突变∝tm在转基因小鼠(图20)。

E180G∝tm小鼠显著放缓在生理条件下放松。这个障碍被普萘洛尔了。在米歇尔的跟进,等。[38]他们用adenoviral-mediated四个点突变的基因转移α-tropomyosin (∝tm)在成人心脏细胞在体外显示所有四个HCMα-Tm蛋白质可以表达和纳入正常心肌细胞动作电位sarcomeric结构类似正常水平α-Tm蛋白质。

Muthhuchamy,[39]报告HCM的心脏功能的影响表现人类α-TM 175 TG在转基因小鼠(图21)。

α-TM 175转基因在不同线路的增加表达导致相应减少的内源性α-TM mRNA和蛋白表达水平。体内生理分析显示严重损伤的放松心灵的HCM老鼠。在这种情况下,压力是心脏舒张期升高。常,et al。[40]报告类似的结果与其他HCM-associated∝tm突变(图22)。

所有三个HCM-associated∝tm突变增加了Ca^{2 +}灵敏度的atp酶活性。所有三个明显减少能力有效地抑制腺苷三磷酸酶活性在零(Ca^{2 +}]。这显然是一样α-TM 175转基因高于[39]。在所有这些(Ca^{2 +}]_D长期的压力转移到肌。

∝tm突变体给扩张型心肌病(图23)。

统计分析的活动在pCa 9.1和5.0显示无显著差异;两种突变引起了一场小但pCa显著下降₅₀值,没有影响atp酶活性的抑制作用。从张,et al . [40]。更少的肌紧张局势,需要寻找改变与cTnT互动等。

各种报告的其他HCM和DCM Tm突变体

圣人,et al。[41]显示DCM突变体D84N和pCa D230N转变₅₀向右刺激腺苷三磷酸酶活性相对于WT和pCa HCM突变体的转变₅₀到左边。变化的主成分分析,nH和atp酶_马克斯扩张型心肌病病例很小。HCM的变化曲线突变体又类似于上面∝tm报告和有剩余活动在舒张期(Ca^{2 +}]_D。DCM Rajan报告的结果相似,等。[42]为a-TM54 TG的心收缩力更重要的损失(表4)(图24)。

肌动蛋白突变给扩张型心肌病

没有协同变化和一个小运动降低(Ca^{2 +}]。没有显著差异在滑动速度或细丝运动型的分数。当肌钙蛋白脱去磷酸Ca^{2 +}灵敏的E361G-containing薄丝比NTG现在低得多,这是由于解偶联的Ca^{2 +}从cTnI磷酸化灵敏。

cTnT突变给HCM

埃尔南德斯,et al。[44]报告atp酶和力测量皮肤乳头状肌纤维F110I-cTnT和R278C-TnT转基因小鼠。F110I-TnT和R278C-TnT最大力量大大减少从WT但atp酶不受影响。在这种情况下,很明显,传输到Z盘的力量而不是吸收采用弹簧,从而释放LIM蛋白增加。

cTnT突变给HCM和扩张型心肌病

(一)人类的野生型,ΔK210 (DCM),或ΔE160 (HCM) cTnT(图25、26)。

万卡特拉曼·莱马克里斯,et al。[47]报告为其他DCM突变体类似的结果。

(b) HCM cTnT-I79N突变(I79N)。DCM敲入小鼠模型携带杂合的TnT-R141W突变(HET)(图27)。

看来压力转移到肌是相反的两种情况,当两者都包括在一起他们互相抵消。在这种情况下,有小希尔系数的变化,起源并不清楚。

Sommese, et al。[49]突变体上面使用报告(表5)。

总与协调分歧WT报道Holroyde史密斯[1]和[2]和很少的希尔系数(nH)改变与突变。这是预计只有subfragment S1。它就是将cMyBP-C S2。HCM, DCM机制不清楚。

DCM从几个病人没有蛋白质突变

在病人样本沃尔夫,et al。[50]报道,钙离子浓度产生half-maximal张力([Ca^{2 +}]₅₀)不如捐赠在cardiomyopathic准备准备演示增加肌纤维钙敏感性等长张力的pKA磷酸化。这些结果是矛盾的其他报告,可能反映了/这DCM报告中表明,钙敏感性的增加可能是由于部分至少beta-adrenergically介导的体内降低肌纤维调控蛋白的磷酸化等cTnI和/或cMyBPC或退化。

HCM cTnI的突变体的影响,尤其是pCa的大转变₅₀RCM的激活突变体以及两种共同作用的早期迹象的cMyBP-C结合cTnI导致一个明确的观察。结论是在正常心脏cMyBP-C与肌钙蛋白i有生化功能的实验组中确保肌凝蛋白绑定MgATP不是功能性横桥atp酶的底物。cTnI或中断cMyBP-C足以打破这个并允许MgATP作为横桥atp酶的底物。这样的结果是明确的和Ca的减少^{2 +}激活和HCM的协同。当未受损伤的联合行动确保系统是完全放松在心脏舒张期完成周期MgATP绑定。cMyBP-C摧毁肌原纤维不显示普遍接受cTnC Ca的亲和力^{2 +}它显示激活(Ca更高^{2 +}]。显然cMyBP-C的功能之一是增加钙的亲和力cTnC我们熟悉。互动与actin-myosin Ca的变化^{2 +}灵敏度cMyBP-C的氨基端片段时添加到摧毁肌原纤维。的磷酸化状态cTnI或其他可能有一个轴承以及pCa的程度₅₀改变与突变体。之间的微妙互动cTnI和cMyBP-C需要仔细研究。肌动蛋白和肌凝蛋白绑定的重叠区域cMyBP-C某些候选人底物控制的协调一致的行动。可能绑定cMyBP-C C1mC2片段的肌动蛋白和肌凝蛋白不清楚在文献中报道。绑定的影响各种可能照亮这段cMyBP-C的缺失。

产生的影响的机制,而不是cMyBP-C / cTnI系统,一系列突变给HCM和DCM尚不清楚。然而当研究变异的响应与数组钙sarcomeric蛋白质可以解释变异的影响从接受特定的蛋白质的功能和交互。通常更强的互动,更多的压力在细丝,LIM释放给HCM和DCM的逆转。例子包括软盘绑定的多层陶瓷肌凝蛋白给DCM保留atp酶的功能。原肌球蛋白(α-TM)是参与交互的多层陶瓷与肌动蛋白丝crossbridge。α-TM显示的所有HCM突变阻碍crossbridge离解,减缓松弛,导致转让慢性肌张力。其他α-TM突变体显示减少紧张,在或者(Ca^{2 +}]_D和[Ca^{2 +}]_sys导致扩张型心肌病。TnT直接参与压力转移到薄丝肌,因此突变导致HCM或扩张型心肌病。只有一个肌动蛋白突变体弱引用给薄丝的压力。线索突变的影响可能是由陆等结构的研究发现,吴和森本晃司,[51]和审查由·德·a·马奎斯M和de Oliveira [52]。

我强调的是,所有有关Ca的结论^{2 +}和毫克^{2 +}在肌原纤维是完全基于尊重Holroyde测量的完整系统,Robertson约翰逊Solaro波特,森本晃司和Ohtsuki[3],唐纳森,最好和那天[5],自己et al。(2、4)和其他人在这些引用。只强调需要考虑完整系统的许多相互作用的成分,我引用最近的一个源哈里斯,Rostkova, Gautel和Moss14显然表明绑定的cMyBP-C对Ca系统有很大的影响^{2 +}cTnC的亲和力,这特别的效果所示添加actin-myosin绑定cMyBP-C碎片(C1mC2) cMyBP-C淘汰赛肌原纤维。

一篇刚刚出现混淆的问题,但它可以忽略所有的测量进行裸体蛋白质cTnC和一个片段,Rayani K, Seffernick JT,李丫,戴维斯JP, Spuches, Van Petegem F, Solaro RJ,兰德博士年代,Tibbits GF。绑定的钙和镁对心肌肌钙蛋白c . doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.14.150854。这篇文章是一个预印本和尚未经同行审查。

没有伦理性考量这演讲,所有引用数据是在公共领域和作者引用在每种情况下。

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