阿司匹林和P2Y12受体抑制剂联合应用的双重抗血小板治疗（DAPT）已被一致证明可减少急性冠脉综合征（ACS）患者或因稳定型冠状动脉疾病（CAD）接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者的复发性主要不良心血管事件（MACE）与阿司匹林单药治疗相比，以显著出血风险增加为代价。在稳定性冠心病患者中，使用药物洗脱支架（DES）行PCI，DAPT持续时间较短（3-6个月）MACE的持续时间不低于12或24个月，但降低了大出血率？相反，DAPT持续时间延长（18-48个月）降低了心肌梗死和支架血栓形成的发生率，但以增加大出血风险和全因死亡率为代价。在获得更多证据之前，冠心病患者的最佳DAPT方案和持续时间的选择需要根据患者临床表现、基线风险和死亡率量身定制的方法有急性冠脉综合征（ACS）和房颤（AF）病史的患者有双重抗血小板治疗（DAPT）和口服抗凝（OAC）的适应症。三联疗法（TT）指南中建议将DAPT和OAC相结合。本文对DAPT用于冠心病患者二级预防的现有证据及其未来前景进行了当代最新的回顾。

血小板抑制在冠心病（CAD）患者短期和长期动脉粥样硬化血栓形成事件的治疗和预防中起着核心作用。双重抗血小板治疗（DAPT；P2Y12抑制剂[如氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷]加乙酰水杨酸）在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后常规给予药物洗脱支架（DES），以防止支架血栓形成和严重不良心血管（CV）事件（Levine et al.，2016）。药物洗脱支架（DES）植入后患者的推荐DAPT持续时间为≥ 急性冠脉综合征（ACS）患者12个月，稳定型冠心病患者6个月[1]。

DES PCI术后DAPT≥12个月的建议已通过若干随机对照试验得到验证，证明与3至6个月DAPT[2]相比无优越性。此外，与DAPT较长的持续时间相比，较短的持续时间与较低的全因死亡率相关，因为出血相关死亡率较低[3]。

为CAD患者选择最佳DAPT方案和持续时间，需要根据患者临床表现、基线风险状况和管理策略，采用量身定制的方法。美国心脏病学会/美国心脏病协会[4]和欧洲心脏病学会指南[5]，建议根据患者特征调整DAPT的持续时间。

抗血小板药物

氯吡格雷与噻氯匹定相比具有更好的安全性，主要在过敏、皮肤或胃肠道疾病和中性粒细胞减少方面。同时，其P2Y12抑制程度和出血风险[6]具有相似程度和一致性。

与氯吡格雷相比，普拉格雷对P2Y12的抑制更快、更强、更一致。普拉格雷的活性代谢物的形成需要两个代谢步骤，其化学性质与氯吡格雷的活性代谢物相似。普拉格雷与非cabg相关TIMI大出血率显著增加相关(2.4% vs 1.8%;Hr 1.32, 95%可信区间1.03-1.68;p= 0.03)。与氯吡格雷相比，普拉格雷显著增加了危及生命的出血(1.4%)vs。0.9%;Hr 1.52, 95%可信区间1.08-2.13;p=0.01），致命出血（0.4%vs。0.1%， hr 4.19, 95%可信区间1.58-11.11;p= 0.002)。在普拉格雷治疗的患者中，cabg相关出血也较高(13.4%)vs。3.2%;Hr 4.72, 95%可信区间1.90-11.82;p < 0.001)。有证据表明普拉格雷对有脑血管事件史的患者有净损害。> ~ 75岁和低体重(< 60 kg)[7]患者无明显净临床获益。因此，普拉格雷不适用于冠脉解剖不明、PCI指征不明确的ACS患者，除非临床上有需要立即行冠状动脉插管和PCI的STEMI患者。

Ticagrelor属于小说化学类、环戊基triazolopyrimidine,直接口服,可逆地绑定P2Y12抑制剂的血浆半衰期_12 h。柏拉图的审判,Ticagrelor证明是优于氯吡格雷在ACS患者中,谁被允许成为预处理与氯吡格雷在住院,不管最终的血运重建策略(即有计划或不有计划的有创治疗)[8]。中度至高危非st段抬高型ACS (NSTE-ACS)(计划采用保守或有创治疗)或STEMI计划采用初次PCI治疗的患者被随机分为氯吡格雷75mg / d(负荷剂量300mg)或替格瑞洛180mg / d(负荷剂量90mg / d 2次[8])。接受PCI的患者被允许接受额外的300mg负荷剂量的氯吡格雷(总负荷剂量600mg)或安慰剂。如果>在初始负荷剂量24小时后，他们还被推荐接受额外的90mg替格瑞洛(或其安慰剂)。在主要研究终点以及心血管死亡或总死亡率方面，替格瑞洛优于氯吡格雷的优势在管理策略上是一致的，即PCI患者、医疗管理患者和CABG[8]患者。

接受溶栓治疗的ST段抬高型心肌梗死患者中的P2Y12抑制剂：氯吡格雷是唯一一种在接受溶栓治疗的ST段抬高型心肌梗死患者中得到适当研究的P2Y12抑制剂[9]。氯吡格雷300mg负荷剂量仅对年龄小于75岁的患者进行了研究[9]。

稳定CAD

在一个大的荟萃分析包括16和17 000名高危患者二级预防试验,低剂量的阿司匹林(75 - 150毫克/天)是相对风险降低20%权杖(心血管(CV)死亡或非致命性心肌梗死(MI))(率比为0.80,95%可信区间0.73到0.88),相对风险降低31% MI (RR 0.69,(95% CI 0.60 - 0.80)，缺血性卒中相对风险降低22% (RR 0.78, 95% CI 0.61 - 0.99)[10]。阿司匹林略微降低CV死亡率(RR 0.91, 95% CI 0.82 - 1.00，p=0.06），导致全因死亡率相对风险降低10%（RR 0.90，95%CI 0.82至0.99，p= 0.02) [10]. 最佳风险效益比似乎是通过每天75-150毫克的阿司匹林剂量实现的[4,11]。

在19185例动脉粥样硬化性心血管疾病（ACVD）（近期缺血性中风、近期心肌梗死或症状性外周动脉疾病（PAD））患者中，氯吡格雷与阿司匹林治疗缺血性事件风险患者（CAPRIE）试验比较了氯吡格雷（75mg/天）与阿司匹林（325mg/天）的抗血小板治疗[12]。与阿司匹林相比，长期服用氯吡格雷（中位随访两年）可显著降低心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中的合并终点风险（每年5.32%）vs。每年5.83%，相对风险降低8.7%，95% CI 0.3 - 16.5，p= 0.04)，但无明显颅内严重风险增加(0.31%vs。0.43%,p= 0.23)和胃肠道出血(0.49%vs。0.71%,p= 0.05)[12]。重要的是，氯吡格雷相对于阿司匹林的优势主要是由于PAD事件的减少，而不是MI亚组[12]。根据目前的指南，建议所有稳定型CAD (I类)患者长期服用低剂量阿司匹林[4,11]。氯吡格雷(每天75毫克)是阿司匹林不耐受(I类)[4]的替代方案。

目前不推荐常规DAPT用于冠心病稳定且12个月内无ACS、PCI或CABG史的患者(III类)[4,11]。CHARISMA试验的结果表明，DAPT联合阿司匹林和氯吡格雷比单独阿司匹林在稳定冠心病和心血管事件[13]高风险的亚组患者中具有潜在的益处。

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后，阿司匹林和P2Y12受体抑制剂联合治疗仍是裸金属支架（BMS）或药物洗脱支架（DES）PCI患者的主要药物治疗方法。（图1）。在接受PCI的患者中，与阿司匹林和口服抗凝（OAC）联合治疗[14,15]或阿司匹林单次抗血小板治疗相比，在4-6周内使用阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂（噻氯匹定）的DAPT可显著降低MACE的发生率，与阿司匹林和OAC联合用药相比，减少了主要出血率[14,15]。然而，与单独服用阿司匹林相比，延长DAPT持续时间会增加大出血的风险，这与短期和长期死亡率的增加密切相关[16]。

虽然对于BMS植入后1个月的DAPT持续时间存在共识，[4,17]DES植入后的最佳DAPT持续时间仍然存在争议。

在所有临床表现的患者中，首先，与短期DAPT相比，长期DAPT导致患者非心源性死亡和显著出血的风险更高，且限制长期DAPT≥18个月时，这种区别更明显。其次，心肌梗死和支架内血栓形成在短期DAPT和标准期DAPT之间无明显差异，标准期DAPT增加任何出血的风险。第三，非心源性死亡和出血的风险随DAPT持续时间的延长而同步增加。第四，全因死亡率、心源性死亡、中风和净临床不良事件在这三个持续时间内的风险相似。

阿司匹林抗血小板治疗（最好在冠状动脉搭桥术后24小时内开始）已被证明可显著改善术后大隐静脉移植物的早期通畅性，并减少接受手术血运重建的患者的主要不良缺血事件[18].虽然阿司匹林给药仍然是I级适应症，但冠状动脉搭桥术后阿司匹林和氯吡格雷联合治疗的益处仍然存在争议[4]。

急性冠脉综合征

阿司匹林联合抗血小板治疗仍然是ACS患者药物治疗的基石，无论临床设置(非st段抬高型ACS (NSTE-ACS)或st段抬高型心肌梗死(STEMI))和患者管理策略(保守治疗，PCI或CABG)[4]。

在当前的OASIS 7试验中，包括25086名ACS患者，高剂量（每天300-325毫克）和低剂量（每天75-100毫克）阿司匹林在30天时心血管死亡、心肌梗死或中风的复合终点方面没有观察到显著差异（4.2%vs。4.4%， HR 0.97, 95% CI 0.86 - 1.09，p= 0.61)，与治疗策略(保守治疗或PCI)无关[19,20]。低剂量阿司匹林显著降低胃肠道大出血发生率(0.2%)vs。0.4%,p= 0.04)，而大剂量阿司匹林未显示主要终点率降低(4.1%)vs。4.2%， HR 0.98, 95% CI 0.84 - 1.13，p= 0.76)或大出血(1.5%vs。1.3%，人力资源1.18，95%可信区间0.92至1.53，p=0.20），在接受PCI的患者亚组中[19,20]。此外，最近对柏拉图试验的一项亚分析表明，在接受高剂量阿司匹林治疗的ACS患者中，替卡格雷与氯吡格雷的疗效相比有所降低。相反，替卡格雷似乎比氯吡格雷更有效地减少服用低剂量阿司匹林患者的CV事件[21]。

目前的指南推荐DAPT联合低剂量阿司匹林(75-100 mg/天)和P2Y12受体抑制剂(氯吡格雷或替格瑞洛)治疗保守治疗(I类)[4]的ACS患者12个月。虽然替格瑞洛比氯吡格雷的使用似乎合理(IIa类)，6普拉格雷的使用不推荐(III类)。可以考虑长期DAPT方案的患者在前12个月耐受DAPT方案而无出血(IIb类)[4]。对于接受DAPT治疗并进行手术血管重建的ACS (NSTE-ACS或STEMI)患者，目前的指南建议在冠脉搭桥术后恢复P2Y12受体抑制剂治疗，以完成ACS (I类)[4]术后12个月DAPT持续时间。

目前的指南推荐DAPT和P2Y12受体拮抗剂治疗急性心肌梗死[4]后1年。然而，有心肌梗死病史的患者在随后的几年中仍然存在增加的长期缺血事件风险(CV死亡、心肌梗死或卒中)。DAPT延长持续时间超过一年对于心肌梗死后心血管事件的长期二级预防的潜在益处仍存在争议。

口服P2Y12抑制剂之间的转换

从氯吡格雷到替卡格雷的转换是临床终点试验中研究的P2Y12抑制剂之间的唯一转换，即使该研究未明确设计用于评估从氯吡格雷到替卡格雷转换的安全性和有效性。因为可能需要在P2Y12抑制剂之间转换由于临床原因（即副作用或药物不耐受），并且登记数据表明转换在实践中并不罕见，因此提供了基于药效学研究的转换算法（图2）。

在房颤患者中

有急性冠脉综合征(ACS)和并发房颤的研究报道很熟悉，有6 - 21%的ACS患者并发房颤。同时伴有ACS和房颤的患者往往年龄更大，合并症更多，临床结局更差。对于ACS患者，DAPT治疗1年是标准的治疗标准，而对于经皮冠状动脉介入(PCI)[23]的患者，DAPT治疗优于口服抗凝药物。

目前的指南和共识专家报告通常建议根据患者的缺血和出血风险进行个体化治疗，并经常建议ACS和AF患者采用三联疗法（TT），即DAPT和OAC疗法的组合[24,25]然而，ACS房颤患者的最佳治疗方法，以及TT与DAPT相比在这种情况下的风险和益处尚未确定。

基于本系统综述中的少量研究，显然TT治疗患者的出血率明显高于DAPT。调整后的结果一致证明了这一点，包括两项最广泛的研究，Fosbol等人[26]和Lamberts等人[27]，前者尤其相关，因为它是唯一一项仅包括ACS患者的研究。TT组中更多的出血也在大多数未经调整的结果中得到支持。

ESC双抗血小板治疗指南(2017)说明了三联疗法的路线图(图3)。

在这种情况下，出血风险由HAS-BLED[28]定义，虽然该评分在AF中得到了很好的验证，但在AF和ACS中尚未得到批准。目前的ACC/AHA STEMI[29]和NSTEMI[30]指南均指出TT相关出血风险增加，并建议在有必要的情况下，可考虑INR为2.0至2.5。ACC/AHA指南未提及出血评分。当前综述中的研究显示，两个治疗组的出血评分相似，表明出血风险不存在与治疗分配密切相关。在三项研究中，TT组的卒中风险较高，这可能表明卒中风险至少在某些情况下是治疗分配的一个因素。

TT始终与出血风险增加相关，但没有一致的证据表明与TT相关的卒中减少或复合缺血终点减少。这篇综述强调了前瞻性随机对照试验的必要性，以确定AF和ACS人群的最佳治疗并改善预后。

尽管有大量随机证据，DAPT用于冠心病患者二级预防的最佳方案和持续时间仍然是一个激烈争论的问题。总的来说，来自SRs的证据支持延长DAPT在降低PCI加支架术后12个月后心肌梗死和支架血栓形成风险方面的有益作用。这是然而，尽管之前的回顾报告了相互矛盾的发现，但仍有可能增加死亡和大出血的风险。未来的研究需要确定更好的患者，他们可能从缩短或延长DAPT持续时间中获益，以改善预后，同时将出血风险降至最低。

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