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提交:2019年8月13日|批准:2019年8月21日|发表:2019年8月22日

本文引用:苗族J, Estis J,苏年,托德•JA Lenihan DJ。小说心脏标志物的诊断、危险分层、预测心力衰竭患者。心功能杂志Cardiovasc医学。2019;4:103 - 109。
DOI:10.29328 / journal.jccm.1001049

版权许可:©2019苗J,等。这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,金博宝app体育它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。

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小说心脏标志物的诊断、危险分层、预测心力衰竭患者

詹妮弗苗1,乔尔Estis2苏,燕俄文3,约翰·托德2和丹尼尔·J Lenihan4*

1范德比尔特大学医学中心内科,纳什维尔,TN,美国
2Singulex,阿拉米达、钙、美国
3范德比尔特大学医学中心心血管医学部门,纳什维尔,TN,美国
4圣路易斯华盛顿大学,心血管,圣路易斯,密苏里州,美国

*通信地址:FACC Daniel J Lenihan,医学博士,教授,心血管,圣路易斯华盛顿大学,南欧几里得大街660号,校园盒8086年,圣路易斯,密苏里州63110 - 1093,美国电话:314 273 2425;电子邮件:djlenihan@wustl.edu

文摘
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背景:目前的诊断和指导方针管理心力衰竭(HF)依靠临床表现和利钠肽值,但证据表明,最近发现心脏生物标记物可能有助于心衰的早期检测和改善风险分层。本研究的目的是评估多个生物标志物的诊断和预后效用在心力衰竭患者和左心室收缩功能不全(LVSD)。

方法:高灵敏度心肌肌钙蛋白I (cTnI),氨基端pro b型利钠肽(中位数水平以上病人)、白细胞介素- 6 (il - 6)、endothelin-1 (ET-1) pro-matrix metalloproteinase-9 (pMMP-9)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)测量使用单分子计算技术在200年患者不同阶段的高频。等离子体生物标志物的检测与横断面协会所有高频阶段,和advanced-therapy transplant-free生存评估使用多变量分析和Cox回归分析,分别。

结果:NTproBNP pMMP-9, il - 6在早期升高,高频的无症状的阶段,并与心力衰竭严重程度增加。体内循环的联合il - 6水平更高,NTproBNP cTnI预测明显恶化生存在1500天的随访。Cox回归分析调整的ACC / AHA高频阶段表明,il - 6的浓度更高,cTnI授予更大的风险的时候死亡,植入左心室辅助装置(使用),或心脏移植。

结论:炎症生物标记、LV重构和心肌损伤在高频升高并与心力衰竭严重程度增加。患者严重心脏事件的风险明显高于如果多个生物标志物升高。这些发现支持测量NTproBNP cTnI不全和il - 6在心力衰竭患者和LVSD用于诊断和预后。

介绍
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心力衰竭(HF)是一个住院的主要原因在美国成年人和老年人,与估计医疗费用预计将从209亿年的2012美元增加到531亿美元,到2030年[1]。HF-related住院的平均成本是10775年的2011美元,在美国和心力衰竭的发病率估计570万年的发病率每年有870000新病例确诊。预计约有百分之五十的心力衰竭患者死亡后的5年内诊断[2]。因此高频不仅带来很大负担的病人,但住院率是在外地和战略需要,可以直接预防、早期发现和成功,个体化治疗。当前ACC / AHA指南管理高频条件定义为一个“复杂的临床综合征,结果从任何结构或功能障碍的心室充盈性或射血的血”,实际上有一个缺乏“单一心力衰竭的诊断测试,因为它在很大程度上是基于仔细的临床诊断的历史和身体检查”[3]。此外,研究确定了有限的可靠性和特异性降低体检结果(颈静脉扩张,罗音,水肿)心力衰竭的诊断(4、5)。利钠肽(例如中位数水平以上病人)已确定作为生物标志物的存在和严重性评估高频在上述的背景下诊断的局限性。挑战在于,混杂因素依然存在,如肥胖、年龄增加,肾功能不全,贫血,可能影响这些传统的心脏生物标志物的诊断敏感性和特异性[6、7]。有几个有前途的cardiovascular-based生物标志物包括:高灵敏度心肌肌钙蛋白I (cTn1)发布的肌纤维蛋白质供应/需求不匹配的设置;白细胞介素- 6 (il - 6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α),炎症标记物与肌细胞凋亡和重构; endothelin-1 (ET-1), an acute-phase reactant that stimulates myocardial hypertrophy and cell injury; and pro-matrix metalloproteinase-9 (pMMP-9), a gelatinase subtype that contributes to left ventricular remodeling [7-13]. Whether these biomarkers can be incorporated routinely into standard clinical practice or if they are accurate prognosticators remains to be evaluated [14]. The objective of this cross-sectional study was to investigate the individual and combined role of biomarkers NT-proBNP, cTn1, IL-6, ET-1, pMMP-9, and TNF-α for risk stratification and prediction of HF severity and disease progression in patients with ACC/AHA stages A-D ischemic and non-ischemic cardiomyopathy (CM).

方法
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研究对象

二百年ACC / AHA阶段模拟患者回顾性确定从范德比尔特心脏和血管研究所(VHVI)主要心脏注册表和Biorepository。从每个病人获得书面同意和血浆样本时登记后,范德比尔特机构审查委员会的批准。过去病史、心血管危险因素、人口信息、吸烟史、ACC / AHA高频阶段招生时,收集和药物历史。所有患者同意包括基于以下标准:与不同程度心力衰竭的诊断,继发性缺血性或non-ischemic厘米,有或没有恶性肿瘤的存在。病人从enrollment-considered日期确定后基线门诊访问和审查在最后随访日期。死亡日期信息、移植或植入左心室辅助装置(使用)收集通过电子医疗记录或发表讣告。基线人口统计学数据收集使用范德比尔特大学医学中心的电子健康记录。患者被排除在外,如果他们收到性肌力治疗在抽血的时间。大约400μL的EDTA等离子体获得了从冷冻样本存储在-70°C。消除识别信息样本然后发送分析Singulex临床实验室(阿拉米达,CA)。

生物标志物检测

的research-use-only Erenna免疫分析系统(Singulex Inc . CA),由高灵敏度单分子数(SMC)技术,是用来测量生物标记cTnl, TNF-α,il - 6, ET-1, pMMP-9 EDTA血浆样本。血浆样品,控制,捕获和检测试剂,标准添加到96孔板和孵化。上述感兴趣的生物标记被绑定到特定的捕获抗体生物素化的微粒子和fluorescently-conjugated检测抗体。释放荧光抗体被移除的清洗过程,当时紧随其后的洗脱缓冲释放荧光检测抗体洗脱液。96孔板的其余内容被转移到一个384孔板和SMC Erenna系统上通过计算光子穿过一个审讯空间,这是直接与生物标志物在样本的数量成正比。使用electrochemilluminescence NTproBNP测量在6000年罗氏cobas系统免疫测定。

统计分析

基线人口统计学和临床特点的描述性统计报告为连续变量与中位数(四分位差或差)和百分比为分类变量。NTproBNP连续测量生物标志物的横向联系,cTnI, ET-1, il - 6, TNF-α,pMMP-9穿过四个ACC / AHA高频阶段报告的表达中值(差)为每个在每个高频阶段生物标志物。事后比较被用来评估统计学意义差异高频阶段,生物标志物浓度使用Bonferroni family-wiseα= 0.05的错误率。生成评估移植——kaplan - meier曲线和先进therapy-free生存差异决定使用生存率较二歧的cTnI和il - 6在他们中间值。额外Cox风险率之间的比较是1)未经调整的,调整年龄和性别,3)ACC / AHA高频分类调整的阶段,和4)调整年龄、性别、种族、肾小球滤过率、血尿素氮、体重指数、收缩压,和射血分数预测死亡的发生率,心脏移植,或者使用植入。

结果
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研究对象

共有200名患者在心力衰竭组为人口补充表1中列出。所有病人都详细的等离子体生物标志物浓度如表1和图1中突出显示。基线人口统计学信息(平均年龄54岁)在心衰组患者补充表1中给出。大多数病人登记有记录的历史高血压(71%)、高脂血症(54%)、糖尿病(66%)。百分之四十七(47%)有一个已知的烟草使用的历史。平均基线左心室射血分数(LVEF)为30%。肌酐基线中位数为1.1 pg / ml。回顾性分析200例患者中,13%满足标准阶段高频,22%阶段B, 33%阶段C和32% D阶段入学的时间。

表1:人口统计信息对心力衰竭组(n = 200)
特征 价值
年龄(年;值,差) 54 (65)
男性(n, %) 116例(58%)
BMI (kg / m2,差) 30.6 (24.3,33.6)
高血压(n, %) 142例(71%)
高脂血症(n, %) 107例(54%)
DiabetesMellitus (n, %) 131例(66%)
吸烟(n, %) 93例(47%)
BaselineLVEF (%;值,差) 30日(20,55岁)
肌酐(pg / ml;值,差) 1.1 (0.9,1.5)
ACC / AHAHF阶段(n, %)
一个 26 (13%)
B 43 (22%)
C 66例(33%)
D 65例(32%)
体重指数:身体质量指数;LVEF: Leftventricular射血分数;ACC / AHA高频阶段:美国心脏病学学院/美国心脏协会心脏衰竭阶段;体重指数:身体MassIndex;LVEF:左心室射血分数。
等离子体生物标志物的测量

连续NTproBNP的血浆浓度,cTnI、ET-1 pMMP-9, TNF-α,测量和il - 6在所有ACC / AHA高频阶段(表1)。除了TNF-α,心力衰竭严重程度之间有显著相关性,NTproBNP等离子体浓度上升(p < 0.0001), cTnI (p = 0.0003), ET-1 (p < 0.0001), pMMP-9 (p = 0.0008)和il - 6的分泌(p < 0.0001)。此外,因果分析被用来比较上述生物标志物的血浆浓度在不同阶段的心力衰竭严重程度。NTproBNP之间的显著差异观察等离子体浓度,pMMP-9,与il - 6与ACC / AHA类D高频测量个体相比与ACC / AHA类A, B和C HF(图1),NTproBNP cTnI, ET-1, pMMP-9, TNF-α,在无症状和il - 6也升高,心力衰竭的早期阶段。


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图1:所有ACC / AHA高频等离子体生物标志物测量阶段。盒子,晶须的等离子体生物标志物浓度与箱线图边界代表第25和第75百分位,水平线表示中位数,须延长到1.5 x四分位范围;统计显著性由Bonferroni因果分析比较集中在高频组;* p < 0.05,表示显著差异在D阶段高频等离子体生物标志物浓度阶段相比,B和C, NTproBNP pMMP-9, il - 6;ACC / AHA,美国心脏病学院/美国心脏病协会;NTproBNP,氨基端pro-Brain利钠肽;cTnI,高灵敏度肌钙蛋白;ET-1 Endothelin-1;等离子体矩阵Metalloproteinase-9 pMMP-9;TNFα,肿瘤坏死因子α; IL-6, Interleukin-6.

生存分析

1500天后的随访中,有35个报道死于各种原因(17%),心脏移植的36例(18%),和27例使用植入(14%)。四个病人失访。cTnI NTproBNP的循环水平更高,il - 6预测明显恶化HF患者的生存1500天基于比较的各种组合上述等离子体生物标志物浓度(图2)。人分层使用一分为二中间截止点分成3组:1)NTproBNP > 1144 pg / mL + cTnI > 11.3 pg / mL + il - 6 > 9.3 pg / mL, 2)这三个中的任何一个生物标志物升高,3)NTproBNP < 1144 pg / mL + cTnI < 11.3 pg / mL + il - 6 < 9.3 pg / mL。因此,结合海拔NTproBNP cTnI, il - 6展示了最伟大的死亡风险比2和3组(p < 0.0001)。此外,Cox回归分析调整的ACC / AHA分类表现出显著差异,死亡,使用,或心脏移植升高il - 6 (HR 2.4, 95% CI 1.4 4)和cTnI (HR 2.0, 95% CI 1.2 - -3.3)相比,模型完全调整年龄、性别、种族、表皮生长因子受体、包子、BMI、基线LVEF和收缩压(表2)。


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图2:kaplan meier生存曲线基础上结合NTproBNP危险分层,cTnI, il - 6使用dichotimized平均截止点。所有三个生物标志物水平升高的患者不良事件的风险显著高于相比与任何一个生物标志物升高和生物标志物浓度低于中位数截止。

表2:测量等离子体生物标志物在ACC / AHA高频阶段。
ACC / AHA甲级(n = 26) ACC / AHA B类(n = 43) ACC / AHA C类(n = 66) ACC / AHA
类D (n = 65)		 P值趋势
生物标志物(pg / mL) NTproBNP 216.0
(116.0,667.0)		 723.0
(193.0,1851.0)		 1007.0
(383.0,2901.0)		 2613.0
(1165.0,5675.0)		 < 0.0001
cTnI 5.0
(3.7,9.7)		 9.3
(5.8,30.1)		 9.4
(5.4,14.9)		 21.0
(10.6,43.6)		 0.0003
ET-1 3.9
(3.1,5.3)		 4.4
(3.6,5.6)		 4.5
(3.8,5.7)		 5.6
(4.5,7.8)		 < 0.0001
pMMP-9 15069.0
(8184.0,27250.0)		 14287.0
(7982.0,25894.0)		 13436年
(8123.0,20904.0)		 31139年
(12819.0,63088.0)		 0.0008
TNF-α 7.3
(5.0,10.6)		 6.6
(5.9,8.7)		 6.4
(5.6,8.2)		 7.8
(6.5,9.5)		 0.3
il - 6 5.6
(2.9,8.5)		 7.9
(4.9,12.1)		 8.2
(4.6,12.0)		 17.4
(10.1,43.0)		 < 0.0001
连续生物标志物concentrationsdepicted作为中位数(四分位范围Q1, Q3);ACC / AHA,美国心脏病学学院/美国心脏协会;NTproBNP,氨基端pro-BrainNatriuretic肽;cTnI,高灵敏度肌钙蛋白;等离子体矩阵Metalloproteinase-9 ET-1 Endothelin-1; pMMP-9;TNF-a,肿瘤坏死因子α;il - 6,白细胞介素- 6。
讨论
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这项研究调查了几个个体之间的生物标志物的诊断和预后效用与心脏衰竭和左心室收缩功能障碍。我们首先证明NTproBNP cTnI, il - 6, ET-1,和pMMP-9早期升高,无症状的高频阶段。,我们确定了在等离子体浓度的NTproBNP显著差异,pMMP-9,早些时候和il - 6 D阶段和高频阶段,说明这可能与疾病的严重程度。关于预言,我们观察到更高水平的NTproBNP的联合效应,cTnI, il - 6与糟糕的生存相比,低浓度的这些生物标志物。此外,当调整ACC / AHA高频阶段,il - 6和cTnI浓度有显著区别关于死亡,使用,或心脏移植。

此外,我们表明,il - 6浓度升高结合NTproBNP和cTnI预测更糟后心力衰竭患者的生存1500天的随访期内。本研究证实了先前建立的发现有关的诊断和预后效用NTproBNP cTnI。BNP的基因被激活心肌壁压力的设定,最终导致处理前体proBNP NTproBNP和法国巴黎[30]。水平的提高为高频不全和LVSD NTproBNP预测预后差,和与高频[30]严重程度增加。尽管传统的检测系统已经不敏感与法国巴黎和NTproBNP包相比,cTnI仍然生存和代谢失调的一个重要标志,也是上调在墙或氧化应激增加[31]。我们已经表明,NTproBNP水平提高与cTnI与增加心力衰竭严重程度有关,与il - 6,不全心衰患者的生存期和LVSD预测更糟。这支持了il - 6的作用作为一种添加剂标记帮助风险分层和监测治疗反应。据我们所知,这研究是最大的,证实了之前观察il - 6在高频潜在的不适应的作用这一问题进展和死亡率。

关于ET-1,我们已经表明,它是高频的高架在无症状的阶段。在分子水平上,ET-1 cox - 2的一个重要中介通过上调心肌细胞肥大导致细胞表面积增加老鼠新生儿心肌细胞和法国信使rna合成,增强的效果与血管紧张素和去甲肾上腺素的inter-dependency (32、33)。在高频的作用,ET-1导致传入和传出小动脉收缩,减少肾血流量和肾小球滤过率(GFR) [33]。ET-1也被证明是一个独立、短期预测心力衰竭患者的死亡率减少射血分数(HFrEF)和急性心力衰竭(34、35)。这些发现支持ET-1的角色作为一个潜在的诊断高频在早期阶段的标志,但在危险分层数据的作用,预测不太引人注目的相比其他生物标记研究中(表3)。

表3:比较ACC / AHA调整和完全调整风险比率对于死亡,使用,或心脏移植患者心力衰竭组。
生物标志物 ACC / AHA调整 全面调整
人力资源
(95%置信区间)		 p值 人力资源
(95%置信区间)		 p值
NTproBNP 1.5
(0.9 - -2.6)		 0.09 2.4
(1.4 - -4.4)		 0.003
cTnI 2.0
(1.2 - -3.3)		 0.007 2.6
(1.6 - -4.5)		 0.0003
ET-1 1.5
(0.9 - -2.4)		 0.09 1.5
(0.9 - -2.4)		 0.1
il - 6 2.4
(1.4 - -4.0)		 0.002 4.9
(2.8 - -8.7)		 < 0.0001
pMMP-9 1.2
(0.8 - -2.0)		 0.4 1.8
(1.1 - -2.9)		 0.02
TNF-α 1.2
(0.7 - -1.8)		 0.5 1.2
(0.7 - -1.9)		 0.5
风险比例调整为1)ACC / AHA分类和2)年龄、性别、种族、基线估计的肾小球滤过率、血尿素氮水平、体重指数、基线左心室射血分数,和基线收缩压;ACC / AHA,美国心脏病学院/美国心脏病协会;NTproBNP,氨基端pro-Brain利钠肽;cTnI,高灵敏度肌钙蛋白;ET-1 Endothelin-1;等离子体矩阵Metalloproteinase-9 pMMP-9;TNF-a,肿瘤坏死因子α;il - 6,白细胞介素- 6。

的诊断效用pMMP-9不全在心力衰竭的设置和LVSD也检查,结果表明pMMP-9在心力衰竭的早期阶段检测,与高频严重性。虽然pMMP-9值独立预测时间完全调整模型中的事件(HR 1.8;可信区间1.1 - -2.9;p = 0.02),我们没有观察到同样的效果模型中ACC / AHA高频调整的阶段。老年病的MMP-9有助于通过增加gelatinolytic活动导致的心室重构矩阵退化和心肌胶原营业额(36、37)。然而,流行病学研究已经产生了混合的结果标记胶原蛋白流失的预测效用MMP-9等高频的设置。先前的研究已经证明了前两个观测表明,水平pMMP-9 NYHA类的严重程度的增加而增加,而高pMMP-9价值观与高频事件的概率与LV重构[38]。然而,其它的研究没有观察到这种pMMP-9水平之间的相关性,心力衰竭严重程度,和不良结果,另一个确定它作为一个有用的危险分层标记只在收缩期心衰[39-41]。此外,当与法国相比,pMMP-9仍然是一个贫穷的临床生物标志物对心室重构和高频事件[39]。尽管如此,而其预后效用尚不清楚,pMMP-9可能是一个有用的生物标志物来衡量和利钠肽,以评估疾病严重程度。

本研究也有一些局限性。一些患者失访,进一步调整可能是在分析占各种高频(即缺血性与non-ischemic)的原因。然而,其他参数调整在生存分析,包括ACC / AHA高频阶段,肌酐值和LVEF。此外,我们已经能够回顾量化规模相对较大的一组不全心衰患者和LVSD多样化的生物标志物。没有进行干预,这限制了混杂变量的存在,提供了一个评估的内生影响这些循环生物标志物。因此,这使得他们的调查诊断实用程序在心力衰竭的早期阶段,以及未来潜在的患者心衰事件尽管最佳药物治疗。

结论
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这些发现支持的临床适用性NTproBNP, cTnI不全和il - 6在心力衰竭患者和LVSD诊断和预后的目的,尤其是当一起测量。这些生物标志物可能也帮助风险分层无症状的个体症状前壁应力和体积过载成为清单,这些数据可以提供关于首选治疗可能防止不良结果。未来的研究需要涉及精密医学检查和比较单个和多个生物标志物的早期检测和响应心衰治疗基础上个人资料和靶向治疗的发展以优化高频管理。

的利益冲突

DJL是辉瑞公司的顾问,罗氏,Prothena,没有相关的研究。Singulex员工受雇于Singulex临床实验室的时候。所有其他作者报告没有利益冲突。

确认
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我们要感谢Johanna Sandlund博士(Singulex)额外的评论的手稿。这项研究的部分资金由Singulex临床实验室。

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