阿立哌唑诱发的自闭症和癫痫儿童癫痫发作

目的：患有自闭症谱系障碍的儿童患癫痫的风险更高，而经典的抗精神病药物可能会引发癫痫。阿立哌唑是一种非典型抗精神病药，具有较安全的药物配置。目的是介绍使用阿立哌唑的自闭症儿童癫痫发作控制的经验。

方法：在3年的时间里，前瞻性地确定了一系列用阿立哌唑治疗的患有共病癫痫的孤独症儿童。由一名儿科神经科医生每月随访一次，记录癫痫发作控制情况。

结果:56名患有共病癫痫的孤独症儿童接受阿立哌唑治疗。大多数儿童（59%）至少6个月内没有癫痫发作。所有患者的初始阿立哌唑剂量均为5mg。随访时间为5-8个月（平均6.9个月）。共有5（9%）名儿童出现癫痫发作激发（3/5）或癫痫发作控制恶化（2/5）。男性3例，女性2例，年龄6-11.5岁，平均8.5岁。这些儿童中有三名曾服用其他抗精神病药物（2例服用雷帕立酮，1例服用氟哌啶醇）后癫痫发作恶化。一名癫痫发作激发的儿童在使用阿立哌唑后5天出现癫痫持续状态，需要接受重症监护。该药在所有5名儿童中均停止使用，无长期影响。

结论:阿立哌唑在患有癫痫控制的自闭症儿童中引发癫痫发作或使癫痫控制恶化并不少见。尽管风险很低，但父母应该被警告和建议如何做，尤其是在治疗的第一个月。

自闭症谱系障碍(ASD)是一种相对常见的神经发育障碍，与显著的行为特征[1]相关。癫痫、癫痫发作和/或脑电图(EEG)上的癫痫样活动是ASD儿童常见的共病，证实了该疾病的神经生物学性质[2]。通常用于帮助控制自闭症儿童相关行为异常的经典抗精神病药物联合使用，可能会引起癫痫发作或使控制恶化。阿立哌唑(商品名Zolinda或Abilify)是一种独特的非典型抗精神病药物，用于治疗自闭症谱系障碍儿童的相关行为特征[4]。它是多巴胺D[2]、5-羟色胺(1A)受体激动剂和5-羟色胺(2A)受体拮抗剂的一部分。它在治疗与许多其他儿童精神疾病相关的异常行为方面也很有效，包括精神分裂症、双相情感障碍和其他行为问题[4]。阿立哌唑对体重、糖耐量、催乳素水平、心脏传导以及最重要的癫痫[5]的影响方面，与氟哌啶醇或respiri酮等其他抗精神病药物相比，具有更安全的药物配置。与其他抗精神病药物相比，它通常不会增加癫痫发作的风险。最常见的神经系统不良反应包括头痛、躁动、失眠、嗜睡和锥体外系症状，特别是肌张力障碍、帕金森病、乏力和运动障碍。癫痫发作很少报道[6]。

在这篇论文中，我介绍了我们的经验，在患有自闭症谱系障碍和癫痫的儿童癫痫发作的挑衅或恶化控制谁放置阿立哌唑。

一系列连续患有自闭症谱系障碍和共病癫痫的儿童接受阿立哌唑治疗后，在3年内前瞻性地被确定为1^圣2018年7月。通过转诊到沙特阿拉伯吉达的阿卜杜勒阿齐兹国王大学医院(KAUH)和沙特德国医院(SGH)的小儿神经病学服务部门确定了患者。这两所医院都是多专科成人和儿科医院，为沙特阿拉伯西部地区人口提供三级医疗服务。作者涵盖了这两个机构的小儿神经病学服务。

纳入阿立哌唑作为唯一抗精神病药物治疗异常行为和攻击行为的患者。阿立哌唑初始剂量不超过5 mg/天或0.5 mg/kg/天。剂量每个月增加一倍，直到达到最低有效剂量(父母对改善行为的满意使用清单)或最高剂量为15毫克/天。根据现有文献，所有家长都认为药物诱发癫痫的风险非常小。由一名儿科神经科医生每月随访以记录结果。至少需要6个月的随访时间才能纳入研究。癫痫日记被用来记录癫痫的控制。如果患者的癫痫发作在阿立哌唑使用前至少控制了6个月，然后在使用阿立哌唑后的前4周内发作，则认为是癫痫的“挑衅”。在医院或诊所就诊时，主治医生应该记录这一点。癫痫“恶化”的定义是:在引入阿立哌唑的前4周内，癫痫发作的持续时间或频率至少增加50%，或出现与可识别的触发器或疾病无关的持续状态。 Clinical course and outcome data were collected on follow-up visit or hospitalization records if required.

在研究期间，56名伴有癫痫的自闭症儿童接受阿立哌唑治疗。使用1-2种抗癫痫药物控制癫痫发作。大多数儿童(59%)在使用阿立哌唑之前至少6个月完全无癫痫发作。剩下的病人很少发作，没有人每天发作。最常用的aed药物有利替拉西坦、丙戊酸、卡马西平和托吡酯。部分癫痫是这些儿童最常见的癫痫类型(41/56)。这些儿童的病因尚不清楚，也没有出现症状性脑异常。所有患儿脑部MRI均正常或无特异性改变。脑电图显示86%的局灶性癫痫样放电，最常见的是颞叶或额叶。

在开始服用阿立哌唑之前，大多数儿童(73%)服用了其他抗精神病药物，没有反应或有过多的副作用，最常见的是镇静。这导致了药物戒断和阿立哌唑放置。所有患者阿立哌唑初始剂量为5 mg。随访5-8个月(平均6.9个月)。在使用阿立哌唑后，共有5名(9%)儿童出现癫痫发作(3/5)或癫痫发作控制恶化(2/5)(表1)。其中3名男性和2名女性年龄介于6-11.5岁(平均8.5岁)。其中3名患儿既往有因服用其他抗精神病药物而发作恶化的病史(2名患儿有喘息立酮，1名患儿有氟哌啶醇)。其中1名患儿在服用阿立哌唑后5天出现癫痫状态，需要重症监护入院。该药物在所有5名儿童中停止使用，对他们的癫痫控制没有长期影响。

本文所述的患者证实，在患有自闭症谱系障碍和共病癫痫的儿童中，阿立哌唑相关的癫痫发作激发或恶化比曾经认识到的更为常见[7]。即使癫痫发作得到了很好的控制，这一点也是正确的，正如我们研究的患者所指出的那样。虽然风险很低（9%），但当我们的一名患者出现癫痫持续状态，需要短暂的重症监护入院时，这一风险可能非常显著。父母应该被警告这一风险，并建议如何做，特别是在治疗的第一个月。从理论上讲，癫痫发作控制不良的患者的这种风险可能更高。然而，这需要额外的研究。由于自闭症谱系障碍儿童的癫痫遗传风险，尤其是随着年龄的增长，这种风险是一个值得关注的问题[8]。

我们使用小剂量的初始剂量，并非常缓慢地滴定阿立哌唑。较高的初始剂量或较快的滴定可能与较高的风险相关。世卫组织最近报告了3岁儿童意外服用阿立哌唑的病例[6]。需要进一步研究这个问题，使用更大的患者群体，最好是多中心研究，以帮助寻找重要的关联。例如，我们发现有癫痫发作史的儿童服用其他抗精神病药物（已知有促惊厥作用[9]）后癫痫发作风险更高。我们的样本太小，无法确定具有统计意义的关联。然而，我们建议这些儿童需要更加谨慎。

总之，在患有控制性癫痫的孤独症儿童中引入阿立哌唑后，癫痫发作激发或发作控制恶化并不少见。尽管风险很低，但家长们应该得到警告和建议，尤其是在治疗的第一个月。

1. 我是水沟人，布罗迪·乔丹。抗癫痫新药：综述。英国医学杂志。1996; 334: 1583-1590. PubMed：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8628341
2. VelíškováJ，Silverman JL，Benson M，Lenck Santini PP.癫痫模型中的孤独症特征：为什么、何时和如何？《癫痫研究》2018年；144: 62-70. PubMed：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29783181
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4. Parmeggiani L, Belmonte A, Ferrari AR, Perucca E, Guerrini R. addon拉莫三嗪治疗儿童和青少年重度部分癫痫:一个开放的，前瞻性的，长期的研究。J儿童神经杂志，2000;15: 671 - 674。PubMed:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11063081
5. 阿立哌唑在儿童和青少年精神病学中的应用。J Can academy儿童青少年精神病学，2009;18: 250 - 260。PubMed:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19718428
6. 萨贝特·菲、斯威特、约瑟夫·萨。一例3岁儿童阿立哌唑诱发癫痫：病例报告和文献回顾。临床神经药理学。2013: 36; 29-30. PubMed：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23334073
7. 作者单位:国家自然科学基金青年基金，国家自然科学基金青年基金，国家自然科学基金青年基金。自闭症中的癫痫:特征和相关性。《精神病学》2011;198: 289 - 294。PubMed:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21972278
8. 癫痫孤独症谱系障碍的患病率和危险因素:系统综述和荟萃分析。Dev Med Child Neurol. 2018;60: 19-29。PubMed:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29119560
9. Wu CS，Wang SC，Yeh IJ，Liu SK。精神分裂症和情绪障碍患者使用第一代和第二代抗精神病药物的癫痫发作风险比较。临床精神病学杂志。2016; 77:e573-579。PubMed：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27249081