阿奇霉素的血清和唾液的关系水平和临床端点使用阿奇霉素维持治疗支气管扩张患者

背景:阿奇霉素(AZM)是一种大环内脂类抗菌素与独特的药代动力学性质和正越来越多地用于维持治疗支气管扩张患者为了减少感染发作,改善肺部症状。行动的确切机制尚不清楚,阿奇霉素剂量水平的关系,地方和系统性药物水平和临床效果不过,尚未被广泛地研究过了。

目的:探索AZM血清和唾液浓度之间的关系,临床效果参数和副作用。

方法:阿奇霉素浓度测定血清和唾液样本的支气管扩张患者接受一年的AZM治疗(250毫克OD)进入支气管扩张和阿奇霉素治疗(蝙蝠)试验、双盲随机安慰剂对照试验。结果与数据AZM剂量水平,恶化的频率,肺功能(1秒钟用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、生活质量和症状收集在同年。

结果:83痰样本31能够从43例病人和151份血清样本进行分析。意味着AZM剂量范围从18.8至39.8毫克/公斤体重/星期,生成意味着AZM浓度为7.57 mg / L (SD 9.49)痰和0.11 mg / L (SD 0.085)在血清。之间不存在相关性的副作用和AZM剂量水平,痰或血清浓度。之间的显著相关性被发现AZM痰液浓度和CRP-level (r = -0.6)。

结论:高和稳定AZM痰水平达到长期治疗期间,与血清AZM水平低。除了crp浓度AZM痰液浓度,结果没有其他参数显示AZM血清或痰水平显著相关。AZM剂量或暴露水平没有预测的副作用的发生。

阿奇霉素(AZM)是一个15人azalide抗生素表现出抑菌效果对易感病原体(主要是革兰氏阳性微生物)通过抑制依赖rna的蛋白质合成,衰减的细菌生物被膜对细菌毒力因素和有害的影响。此外,抗炎效果描述,涉及细胞因子减少生产和anti-neutrophilic行动等影响,至今还不完全理解[1]。

AZM有独特的药代动力学性质使它有别于其他大环内酯物抗生素。由于快速吸收和分布的大量积累在吞噬细胞是紧随其后的是缓慢释放和异常占半衰期长、细胞内浓度高的血浆水平低[1,2]。

短期课程(3 - 5天)AZM经常用于治疗各种各样的社区获得性感染。长期阿奇霉素治疗囊肿性纤维化(CF)治疗的一个关键要素和其他正在越来越多地用于治疗慢性呼吸道感染,如non-CF支气管扩张(以下称为“支气管扩张”)和慢性阻塞性肺病后有利的结果的临床试验(3 - 6)。

支气管扩张异常扩张支气管,导致一个恶性循环的粘液潴留,细菌殖民化和炎症,是一种慢性肺部疾病,特点是一个变量。稳定时期温和排痰性咳嗽夹杂传染性急性加重,重要的是有助于降低生活质量。

自2012年以来三个随机临床试验已经证实长期大环内酯物治疗支气管扩张的功效。患者7 - 9阿奇霉素(250 OD每周至少三次或500毫克)或红霉素(400毫克BD)显示显著减少每年感染加重。有利影响也指出对肺功能和生活质量,但这些研究之间的不一致。

药物动力学(PK)和接触后单剂量或阿奇霉素是众所周知的短期课程。暴露在CF患者长期使用后被测量研究阿奇霉素在血液和唾液。CF患者慢性阿奇霉素显示宽inter-individual临床疗效的变化也在血液、痰和组织AZM浓度,即使在相同的剂量水平。内部的个体变异在痰液浓度显示稳定的浓度测量在每月的间隔3个月。之间的关系暴露于血液和唾液和临床功效从未调查CF治疗和治疗支气管扩张。我们报告的一项研究的结果对个体之间的关系曝光和慢性阿奇霉素治疗支气管扩张患者的临床疗效。

在当前的研究中,作者探索AZM浓度之间的关系在等离子体和痰和临床效果参数:频率恶化,肺功能(1秒钟用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、高分辨率计算机断层扫描(HRCT)成绩,生活质量和症状。另外我们之间的关系进行了研究阿奇霉素毫克/公斤体重和曝光剂量水平,临床疗效参数和副作用。

“蝙蝠”(支气管扩张和阿奇霉素治疗)试验,多中心,1:1随机、安慰剂对照试验是由14个网站2008年至2010年在荷兰(Clinicaltrials.gov,登记不:NCT00415350)。详细研究协议提供。7资格参与者随机化如果他们有支气管扩张和三个或更多的下呼吸道感染使用抗生素治疗前,用积极痰文化。

所有参与者的知情同意和伦理批准的机构审查委员会提供的阿尔克马尔医疗中心:“METC Noord荷兰”(没有批准:m07 - 002, CCMO: NL16025.094.07)。

患者随机接受阿奇霉素(250毫克每日一次)或安慰剂为12个月,在此期间的传染性急性加重(主要终点),肺功能参数,痰细菌学、HRCT-scores,炎症标记物,不良反应,症状评分和生活质量(QOL)记录。蝙蝠审判期间感染恶化被定义为一个疗程的抗生素的处方,因为有至少4以下9症状,体征,或发现:(1)改变痰生产(一致性、颜色、体积、或咯血);(2)增加呼吸困难(胸闷、气短);(3)增加咳嗽;(4)热(> 38°C);(5)增加喘息;(6)减少运动耐量、不适、疲劳、或嗜睡;(7)FEV1或FVC下降了至少10%的先前记录的价值;(8)影像学变化表明一个新的肺感染过程;或(9)胸部的变化听起来[7]。

所有患者熟悉例行肺量测定法测量,这是根据欧洲呼吸学会标准标准执行。11引用值肺量测定法是欧洲煤钢共同体的[8]。

症状测定使用视觉模拟量表(血管)呼吸困难、咳嗽、乏力、胸痛和痰液流脓。每个症状得分从1到10,更高的分数表明更严重的症状和域——和总分数提供了[9]。

圣乔治呼吸问卷(SGRQ)是用来衡量健康相关生命质量(HRQoL)。76年项目划分为三个部分(症状、活动影响),收益率域-和总分数,从0到100%,0表示没有生活质量的障碍。4分以上的差异被认为是临床上重要的[10 - 12]。

在基线和治疗经过一年的学习,和独立的HRCT扫描分由两个放射科医生根据验证评分系统设计的巴拉et al . [13]。分数范围从0没有异常最高得分25日测量的存在和程度支气管扩张的主要形态特征。

每隔三月期血清样本和样品的自发咯血痰收集和储存在-70 oC。在当前的研究中获得患者的样本对阿奇霉素后包括截断符号研究数据和报告临床研究的结果[7]。样品在3、6、9和12个月的治疗和治疗停药后3个月开始使用。对于缺失的样本在其中的一个访问,样本直接之前或随后的访问。阿奇霉素是量化使用液相色谱在血清和唾液,三重四重串联质谱(LCMS /安捷伦科技女士)和13 cd3阿奇霉素作为内部标准。血清和唾液样本保持在-70 0 c到量化。阿奇霉素证明在这些条件下稳定。在量化后由涡流痰样本单一化的玻璃珍珠。后的内部标准进行量化得宝。之间的方法证明了线性之间的痰和0094和18.9 mg / L:血清中0.0189和0.944 mg / L。 The limit of quantification was 0.1 mg/L in sputum and 0.02 mg/L in serum with a reproducibility of 1.4% in sputum (at 0.472 mg/L and 9.44 mg/L) and between 2.8% (at 0.028 mg/l) and 7.4% (at 0.472 mg/l) in serum.

统计数据

组间比较的参数计算与t测试如果正态分布和Mann - Whitney U测试如果没有。

在分析阿奇霉素水平之间的关系和临床端点,我们开始通过计算Crohnbachα包括测量3,6,9和12个月为阿奇霉素血清和唾液水平以确定如果它是合理的,计算意味着随着时间的推移,接受Crohnbachα> 0.7的足够了。临床端点在治疗一年的变化表示δ(在12个月减去基线测量)。阿奇霉素浓度之间的关系和临床端点是探索会通过计算皮尔逊相关系数和为每个变量进行线性回归。当计算皮尔逊相关系数r (p), r≥0.7解释为表明很强的相关性,0.4 - 0.69,相关性强,中度相关0.3 - 0.39,0.2 - -0.29弱相关和< 0.2没有或微不足道的相关性。P < 0.05被认为是具有统计学意义。SPSS版本20 (SPSS inc .)是用于统计分析。

总共有83 31患者痰液样本可供分析。患者的比例能够产生自发痰在基线的51%,下降至23%,此前一年的AZM治疗和治疗停药后增加到47%,这表明阿奇霉素的治疗效果。血清样本可供所有AZM-treated患者(n = 43)的151份血清样本进行分析。患者基线特征描述(表1)。

Crohnbach的α测量AZM水平3、6、9和12个月血清AZM水平为0.71和0.74,痰AZM表明足够的相关性不同的测量和允许我们计算的意思。

临床端点

平均数为4.47(标准差1.55)为每个病人发作时指出,前一年开始研究相比0.84(标准差1.13)而接收阿奇霉素(p < 0.001)。在一年的阿奇霉素治疗其他临床参数的变化如下:

FEV1和FVC的基线是77.7(标准差24.4)和91.9(标准差24.4)%的预测比81.9(标准差24.6)和97.2(标准差26.1)% pred。在12个月。脉管总分从17.5下降10.0 (SD)从基线值的12.4(标准差8.95)在12个月内SGRQ总分从40.6下降19.4 (SD)到29.3(标准差20.4)。CRP和白细胞在基线12.8(标准差25.0)和8.14(标准差2.76)分别比5.5(标准差9.2)和7.7(标准差2.7)在治疗结束(1级)。

阿奇霉素血清和唾液的水平

所有访问意味着阿奇霉素浓度为7.57 mg / L (SD 9.49 mg / L)的痰和0.11 mg / L (SD 0.085 mg / L)血清中(图1和表2)。

有温和的痰和这个病人的血清水平组之间的相关性(r = 0.4 (Pearson))(图2)。三个月后停止治疗的痰样本除了一个病人和血清样本,但另一个病人负了阿奇霉素(痰< 0.1 mg / L,血清< 0.02 mg / L)。AZM浓度之间的相关性在血清和唾液和肺功能改变等临床指标,HRCT得分和恶化频率如表3所示。痰AZM水平与血管的变化显示,协调好相关总分,白细胞计数和CRP水平,但只有痰AZM和c反应蛋白之间的相关性达到统计学意义在执行回归分析(p = 0.001)。之间不存在相关性AZM血清浓度和所有临床端点(p > 0.05)。

当比较AZM血清和痰水平在不同的患者群体(分类由吸烟习惯,病因(诊断特发性/感染性/其他)或性别,没有发现团体差异之间。此外,AZM水平和年龄和体重之间没有相关性存在。

剂量水平

参与者的平均体重是66,6公斤12.8 (SD)和平均剂量的阿奇霉素26日3毫克/公斤体重/周(bw /周)(范围18.8 - 39.8毫克/公斤体重/周)计算。没有或很弱的相关性被发现之间的剂量水平和恶化的变化频率(r = 0.14),残(r = 0.21), FVC (r = 0.23), SGRQ LRTI-VAS分数(r = -0.05和-0.1分别)和HRCT-scores (r = -0.04)。只有微弱的相关性被发现之间的剂量水平和AZM痰水平(r = 0.3)和剂量水平和AZM血清水平之间没有相关性。

副作用

AZM治疗期间23的43例(53%)患者报告任何副作用,主要是轻度胃肠道投诉。当比较患者的剂量水平或没有任何副作用,发现组间无显著差异(p = 0.57)。当比较AZM患者血清和唾液浓度或没有任何副作用,发现组间无显著差异(p = 0.85和0.84分别)。

在这项研究中我们量化AZM浓度血清和唾液的支气管扩张患者接受AZM维持治疗(250毫克OD)。据我们所知这是第一个研究报告这种类型的数据在一大群AZM维持治疗支气管扩张患者没有CF。更在CF患者AZM动力学,为谁通常假定阿奇霉素可能还有其他药物的生物利用度和药物动力学不同于non-CF病人。然而,已经在2005年贝灵哲酒庄等。[14]报道,与健康志愿者——比较——生物利用度、吸收速率和单剂量的药物动力学AZM CF患者采取胰酶补充法没有不同。

我们发现阿奇霉素痰液浓度从6.71毫克/升到13.9 mg / L, 70倍高于血清。报告CF患者服用500 OD或1000毫克一次每周描述痰液浓度较高(26.6 mg / L (SD15.6) 500毫克OD和9.6 (SD7.1)每周在1000毫克),但积累相当的水平[15]。

只有温和的血清和唾液浓度之间的相关性被发现AZM。这是一致的结果要等。[16]20谁也没能证明一个强大的CF患者的痰液和血药浓度之间的关系。他们的假设,痰液浓度可能受到的可用性中性粒细胞在肺部的痰量生产,也适用于non-CF支气管扩张。在这个视图中,中性粒细胞,细胞内高水平AZM将作为所谓的“车辆”AZM运输、交付相对大量的抗生素的炎症。这是支持的进一步发现阿奇霉素浓度更高的感染和未感染的组织在发炎和大腿小鼠感染模型和非发炎水泡在人类(17、18)。对支气管扩张可能尤其如此,因为其临床过程的特点是周期通常轻度慢性投诉,点缀着传染性急性加重。在稳定的疾病,甚至在恶化,明显提高中性粒细胞的数量被发现在支气管扩张患者的气道,不一定伴随着提高系统性炎症标记物。这个airway-predominant炎症可能部分占AZM血清和唾液水平之间的差异。

早些时候报道,有利的临床参数的变化被发现在一年的阿奇霉素治疗[7]。除了传染性急性加重的明显减少,一个小改善肺功能和生活质量的改善视为衡量SGRQ。此外,症状和炎症参数降低。没有早些时候的研究报告临床疗效之间的关系和个人接触阿奇霉素在维持治疗期间。因为AZM显示多个药效学影响临床疗效的贡献并没有被完全理解,明确concentration-exposure关系是出乎意料的时候。然而,在早些时候报道,描述了大环内酯类抑制痰生产通过氯化分泌抑制气道上皮细胞[19]。Tagaya et al。[20],描述了红霉素的剂量依赖效应,在氯扩散在动物模型。在我们的研究中接触效应关系不明显;虽然变化FVC,脉管总分,CRP水平和白细胞计数显示协调好相关AZM痰的水平,只有相关CRP-level达到统计学意义。当前的研究未能证明任何显著的响应参数和血清AZM浓度之间的相关性。

在当前的研究中一个标准的给药方案是AZM 250毫克每日导致广泛的阿奇霉素剂量水平(每公斤体重剂量)。剂量水平似乎没有影响系统性接触研究药物剂量水平和自相关性AZM-levels在血清和唾液是温和的。阿奇霉素CF患者维持治疗自身内在,在支气管分泌物浓度近似线性相关阿奇霉素剂量的口服剂量和不考虑频率和间隔。inter-individual变异性药物浓度因此可能是由于特定的参数。然而,当可用数据分析年龄、体重、病因、吸烟状态或性别与AZM水平,没有这样的参数被确定。其他因素,如生物利用度、治疗依从性、痰中性粒细胞数量和痰液动力学可能重要的是影响当地和系统性药物水平。

一个意想不到的发现在当前的研究中是没有副作用的发生之间的关系和AZM浓度或剂量水平。在过去的十年里,一些作者报道不良反应发生率的增加更大剂量的大环内酯类或更高AZM血清浓度在CF或鸟型结核菌(MAC)疾病(21、22)。类似的副作用的发生存在剂量依赖的相关性不良事件观察当比较蝙蝠审判和黄和他的同事们接受审判。9During treatment with AZM 250 mg daily, 40% of participants in the BAT trial experienced gastro-intestinal side effects as compared to 27% in the latter trial using 500 mg AZM thrice weekly [7,23].

在当前的研究中,临床改善似乎AZM剂量水平无关,因此可以推测如果250毫克/天的剂量选择的蝙蝠审判可能不是不必要的低体重患者高。这些患者的给药方案是250每隔一天,已经是经常用于肺诊所——可能就足够了。迄今为止,没有随机试验比较不同剂量方案可供选择。囊性纤维化患者当前的作者之一最近提出了一个剂量的建议AZM比如22 - 30毫克/公斤/工作,基于功效在临床试验中。10In the current trial, the lowest dose level inducing a clinically relevant response was 18,85 which corresponds to a daily dose of AZM of approximately 150 mg for patients with a body weight between 55 and 60 kilos.

虽然目前的研究提供了有趣的和新信息之间的关系AZM剂量水平,血清和唾液浓度参数和临床效果,作者希望指出的缺点,主要是相关的研究设计。

最初的蝙蝠审判并非旨在衡量药代动力学参数,这意味着没有相关信息的具体时间痰咳痰或血液采样与药物摄入。尤其是血清AZM水平必须被小心,因为AZM血液中浓度表现出不同的模式的特点是一个峰值在数小时内摄入后,紧随其后的是快速分布到组织[16]。因此,血液采样的时间将重要的是有助于AZM水平的变化。这个方法论的问题也可能是原因之一,没有AZM血清水平和其他参数之间的相关性被发现在当前的研究中。AZM痰液浓度更加健壮,因为早期的研究表明,支气管分泌物积累AZM仍然发生5天的治疗后,在大约一个月的治疗,达到稳定值的稳定值在时间和小的个体内变异[24]。

第二,痰液样品的可用性AZM治疗期间逐渐减少。结果访问9和12从痰时可能因此不健壮的数据分析。最后当量化总阿奇霉素浓度在痰我们不能区分内部细胞外地,束缚和不受约束的阿奇霉素[25]。

结论:一年的AZM维持治疗导致高水平的痰AZM与血清水平低70倍。痰中含有较高水平的AZM恰逢减少血清c反应蛋白,但显示贫困相关其他响应参数。相反结果的文献和自己的临床经验,我们没能证明关系的不良事件和AZM浓度或剂量水平。考虑到有利的患者对治疗的反应剂量AZM水平相对较低,这可能是合理的减少剂量方案申请低体重患者[26]。

作者感谢h . Trumpie中心医院药房海牙进行分析AZM和t·范德Ploeg前医学院阿尔克马尔医疗中心与统计分析他的帮助。

资金信息

这项研究是由一个无限制的研究拨款Teva荷兰(NL /职责/ 14/0001)。投资者没有参与研究设计、数据收集和解释,或决定提交出版。

透明的声明

j . Altenburg导致设计研究中,进行了数据收集、分析和解释,并起草了手稿。

E。B霍奇金病导致设计研究中,监督分析AZM和修订后的手稿至关重要的知识内容。

W.G. Boersma导致设计研究和修订后的手稿至关重要。

所有作者都完整的访问数据,可以负责数据的完整性和数据分析的准确性。所有作者批准了最终版本的手稿。

1. Van BF, Tulkens点。大环内酯类:药物动力学和药效学。Int J Antimicrob代理。2001;18:S17-S23。PubMed。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11574190
2. Di PA,芭芭拉·C,切拉,Angeletti CA,德尔Tacca m .药物动力学的阿奇霉素在肺组织中,支气管冲洗,等离子体在给予多个患者口服剂量的500和1000毫克每天。药物杂志》2002;46:545 - 550。PubMed。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12457629
3. 阿尔伯特•RK Connett J,贝利WC, Casaburi R,库珀JA Jr,等。为预防慢性阻塞性肺病加重病人的阿奇霉素。郑传经地中海J。2011;365:689 - 698。PubMed。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21864166
4. Djamin RS Uzun年代,Kluytmans是的,穆德PG,货车转向NE, et al .阿奇霉素频繁发作患者维持治疗慢性阻塞性肺疾病(哥伦布):一个随机,双盲,安慰剂对照试验。《柳叶刀》和医学。2014;2:361 - 368。PubMed。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24746000
5. Brusselle GG, Vanderstichele C,约旦P, Deman R, Slabbynck H, et al .阿奇霉素对预防严重哮喘急性加重(AZISAST):一项多中心随机双盲安慰剂对照试验。胸腔。2013;68:322 - 329。PubMed。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23291349
6. 查尔默斯JD, Elborn JS。回收的支气管扩张。胸腔。2015;70:399 - 400。PubMed。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25791834
7. Altenburg J•德•格拉夫CS Stienstra Y, Sloos JH,范·哈伦的呃,et al。阿奇霉素效果维持治疗感染性急性加重患者non-cystic纤维化支气管扩张:蝙蝠随机对照试验。《美国医学协会杂志》上。2013;309:1251 - 1259。PubMed。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23532241
8. 她Quanjer PH值,Tammeling GJ,柯特斯我,Peslin R, et al。肺容积和强制通风的流。肺功能报告工作组的标准化测试,欧洲共同体对钢铁和煤炭。欧洲呼吸协会的官方声明。欧元和J增刊。1993;16:有些人。PubMed。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8499054
9. Altenburg J, Wortel K·德·格拉夫CS, van der Werf TS, Boersma工作组。验证一个视觉模拟评分(LRTI-VAS) non-CF支气管扩张。中国和j . 2016;10:168 - 175。PubMed。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25103370
10. 琼斯PW。圣乔治呼吸问卷:MCID。慢性阻塞性肺病。2005;2:75 - 79。PubMed。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17136966
11. 琼斯PW,怪癖FH, Baveystock厘米,小约翰p .慢性气流的self-complete衡量健康状况的限制。圣乔治呼吸问卷。我和牧师说。1992;145:1321 - 1327。PubMed。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1595997
12. 威尔逊CB,琼斯PW,奥利里CJ,科尔PJ,威尔逊r .验证圣乔治呼吸问卷的支气管扩张。是J和保健医学。1997;156:536 - 541。PubMed。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9279236
13. 巴拉米,Turcios N,阿彭提V,詹金斯M, Leitman BS, et al。囊性纤维化:与薄片CT评分系统。放射学。1991;179:783 - 788。PubMed。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2027992
14. 贝灵哲酒庄P,黄齐公里,Kriengkauykiat J, Bi L,我N, et al。绝对生物利用度和细胞内的药物阿奇霉素在囊性纤维化患者。Antimicrob代理Chemother。2005;49:5013 - 5017。PubMed。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16304166
15. 霍奇金病EB, Touw DJ, Heijerman HG。药物动力学和痰液的渗透阿奇霉素在每周的囊性纤维化患者的剂量。J囊肿纤维。2008;7:79 - 84。PubMed。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17599845
16. 霍奇金病EB, Touw DJ, Heijerman HG。血浆中阿奇霉素的药物动力学、血液、痰多形核中性粒细胞和在囊性纤维化患者的长期治疗。其他药物杂志。2006;28日:219 - 225。PubMed。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16628134
17. 碳c .大环内酯类的细胞内和细胞外的浓度的临床意义。感染。1995;23:S10-S14。PubMed。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7782109
18. 刘P, Allaudeen H,钱德拉R,菲利普K, Jungnik,等。比较阿奇霉素在血清和白细胞的药物的健康受试者接受单剂量延长释放方案和为期3天的速释方案。Antimicrob代理Chemother。2007;51:103 - 109。PubMed。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17060516
19. Tamaoki J, K Isono,酒井法子N, Kanemura T, Konno K .红霉素抑制Cl在犬气管上皮细胞分泌。欧元和j . 1992;5:234 - 238。PubMed。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1559589
20. Tagaya E, Tamaoki J,近藤M, Nagai a短疗程的克拉霉素治疗对慢性气道分泌过多患者的痰液生产。胸部。2002;122:213 - 218。PubMed。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12114361
21. 麦科马克J,贝尔,Senini年代,Walmsley K, Patel K, et al。每日和每周阿奇霉素在囊性纤维化的病人。欧元和j . 2007;30:487 - 495。PubMed。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17537764
22. 布朗BA、格里菲斯·德·吉拉德W,莱文J,华莱士RJ Jr .)血清药物不良事件的关系水平对分枝杆菌肺病患者接受高剂量阿奇霉素。感染说。1997;24:958 - 964。PubMed。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9142801
23. 黄C, Jayaram L, Karalus N,伊顿T,通C, et al .阿奇霉素non-cystic纤维化的预防急性加重支气管扩张(拥抱):一个随机,双盲,安慰剂对照试验。柳叶刀》。2012;380:660 - 667。PubMed。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22901887
24. 霍奇金病EB, Touw DJ, Heijerman HG, van der Ent CK。阿奇霉素在囊性纤维化患者维持治疗:剂量建议基于回顾药物动力学,疗效和副作用。Pediatr Pulmonol。2012;47:658 - 665。PubMed。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22684985
25. 米勒先生,Hankinson J, Brusasco V,布尔戈斯F, Casaburi R, et al。标准化的肺量测定法。欧元和j . 2005;26日:319 - 338。PubMed。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16055882
26. Serisier DJ,马丁ML, McGuckin妈,劳里R,陈AC,等。长期的影响,低剂量红霉素对肺急性加重患者non-cystic纤维化支气管扩张:保佑随机对照试验。《美国医学协会杂志》上。2013;309:1260 - 1267。PubMed。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23532242