淀粉样蛋白瘤是一种特殊的进行性疾病，表现为软组织内大量淀粉样蛋白的积累。淀粉样瘤又称肿瘤样淀粉样变性、结节样淀粉样变性或局限性淀粉样变性。此外，胰岛素源性淀粉样瘤被称为胰岛素球。淀粉样蛋白是由相同的蛋白质单体单元组成的蛋白质聚合物，其中病理变化由错误折叠的蛋白质连接而成。超过23种亚型的>蛋白可在体内配置淀粉样纤维。细胞外或细胞内淀粉样蛋白沉积可改变正常器官功能[1]。

淀粉样变可分为全身性和局限性亚型。局限性淀粉样变表现为局部占位效应，预后良好。胰岛素源性淀粉样变最初是由Storkel等人在1983年发现的，他们在连续输注猪胰岛素超过5周或更长时间的糖尿病患者中发现了积累的胰岛素-淀粉样原纤维[1,2]。淀粉样结节可能与系统性淀粉样变性有关。

疾病的发病机理

淀粉样变按可靠的临床和病理标准分为

a)原发性淀粉样变缺乏可识别的原因

b)由慢性疾病如结核病或类风湿性关节炎引起的继发性淀粉样变

c)多发性骨髓瘤相关淀粉样变

d)局限性淀粉样变，其特征是没有明显的全身性犯罪或潜在的慢性疾病[1,3]。

目前，淀粉样变的化学分类取决于积累的蛋白质亚型，其特征为淀粉样相关(AA)或淀粉样轻链(AL)淀粉样变[1,3]。

全身性淀粉样变是由不同类型的淀粉样蛋白积累来定义的

a)淀粉样蛋白相关(AA)淀粉样变经常被识别，表现为前体血清淀粉样蛋白，与脾、肝和肾实质有关。多种风湿性疾病(类风湿关节炎、强直性脊柱炎、少年特发性关节炎)、自身免疫性疾病(银屑病、银屑病关节炎)或血液系统恶性肿瘤(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤)与系统性淀粉样变相关[3,4]。

以往治疗过的分枝杆菌感染或肺结核和重复性呼吸道感染引起的慢性炎症均可能导致AA淀粉样变[3]。

b)轻链(AL)淀粉样变是全身性淀粉样变的一种变体，其中克隆免疫球蛋白轻链或轻链片段构成前体蛋白。AL淀粉样变的发生伴随着骨髓中产生的异常抗体，这些抗体能够抵抗变性。上述抗体形成淀粉样蛋白并沉积在软组织内，从而导致器官功能障碍。AL淀粉样变通常累及心脏组织、肾实质、胃肠道、呼吸道或周围神经系统。

c)重链(AH)淀粉样变是由免疫球蛋白重链序列原纤维的积累引起的[3,4]。淀粉样变也可发生在转甲状腺素或β -2微球蛋白沉积，从而连接转甲状腺素淀粉样变(ATTR)或β -2微球蛋白淀粉样变(Abeta2M)或系统性淀粉样变相关品种[3,4]。局部淀粉样变是由淀粉样物质在不同组织和器官中的现场产生和积累形成的。成熟浆细胞分泌大量错误折叠的轻链免疫球蛋白，在不同位点积累[3,4]。

局限性淀粉样变或“淀粉样瘤”是一种真正的肿瘤而不是假性肿瘤，可能由浆细胞引起。具体来说，单个浆细胞的克隆性扩张被标记为局限性淀粉样变。局限性淀粉样变可出现在膀胱、气管、支气管、喉、胃肠道、眼眶、扁桃体、淋巴结和皮肤表面。脑组织的局部淀粉样变通常导致阿尔茨海默病。局限性淀粉样变常与干燥综合征相关[3,4]。

局限性淀粉样变的确切病因尚不清楚。由于淀粉样变通常在粘膜内发生，由于暴露于环境抗原而延长组织浆细胞的活化是疾病发生的一个初步步骤。反应性浆细胞表现出淀粉样原性免疫球蛋白轻链生产的增强。由于组织巨噬细胞的激活，上述免疫球蛋白轻链转化为不溶性原纤维是淀粉样瘤形成的关键机制，淀粉样瘤中存在多个多核巨细胞证实了这一假设[3,4]。局部淀粉样变常累及喉部，很少累及舌部。结节可表现为淀粉样蛋白积累[3,4]。

疾病的特征

无症状的结节性肿大通常见于成人和老年人。常见的犯罪部位是下肢、皮肤表面或皮下组织。这种情况是特发性的，也可能是多发性骨髓瘤、浆细胞样淋巴瘤和慢性炎症或长期透析患者的结果[5,6]。

目前有关淀粉样变性的分类建议如下:

a)刚果红染色作为检测淀粉样蛋白的金标准。

b)淀粉样蛋白亚型的正确识别需要充分的显微评价和免疫组化。单一的，临床评估或脱氧核糖核酸(DNA)测定可能是不够的。

c)有必要进行有效的免疫组织化学分析和复杂技术的证实[5,6]。

胰岛素衍生淀粉样变常见于血糖控制不佳的患者，糖化血红蛋白(HbA1c)水平在7.6%至15.5%之间，胰岛素治疗持续时间从4年到60年不等。胰岛素源性淀粉样变是一种发病率增加的疾病，通常在腹部(70%)，大腿(15%)，上肢(13%)，乳房(1%)或腹股沟淋巴结(1%)发现病变。在3.5%的腹部脂肪组织抽吸者中可发现胰岛素源性淀粉样瘤。在相关的胰岛素治疗后，当注射到淀粉样瘤导致高血糖的部位时，约34%的胰岛素被吸收[3,4]。

胰岛素转变为淀粉样原纤维的机制是不充分的定位和多种途径存在。

胰岛素六聚体和二聚体解离成单体形式是一个主要步骤，因为原纤维的配置是快速的与主要单体。此外，共价二聚体的出现阻碍了原纤维的连接。此外，胰岛素分子的A和B链是淀粉样变的。因此，局限性的、医源性的胰岛素诱导淀粉样瘤被称为AIns淀粉样变[3,4]。

Enfuviritide是一种用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的抗逆转录病毒药物，可诱导原发性皮肤淀粉样瘤或药物诱导淀粉样变。该药物诱导淀粉样蛋白(AEnf淀粉样蛋白)在注射部位的积累，类似于胰岛素或皮下给药的蛋白和肽制剂[3,5]。

临床说明

原发性皮肤淀粉样变主要分为以下类别

•角蛋白改变的地衣(丘疹)淀粉样变

•伴角蛋白改变的黄斑淀粉样变

•轻链结节样淀粉样变(AL淀粉样蛋白)。

局部淀粉样变出现在头颈部，主要见于喉或气管，而淀粉样瘤或弥漫性舌肿大则是例外。可见大小不等的息肉样肿大，向重叠的皮肤或粘膜表面突出[6,7]。

胰岛素源性淀粉样变表现为胰岛素注射部位的单个(90%)皮下变硬或变软结节[6,7]。

有可靠的临床病史、物理特征和犯罪部位的磁共振成像(MRI)，结合组织学评估和刚果红染色，可以适当识别局限性轻链(AL)或淀粉样蛋白相关(AA)淀粉样变[6,7]。

组织学说明

肉眼可见一软质、淡黄色、不易碎的肿瘤，大小从1厘米到3厘米不等。

软组织碎片呈半透明，呈蜡状、坚硬、淀粉样稠度[7,8]。

显微镜下显示无细胞、嗜酸性、均匀或基质样物质的细胞外或上皮下层沉积。伴随炎症浸润的是稀疏的，由淋巴细胞和成熟浆细胞组成[7,8]。

胰岛素衍生淀粉样变表现为皮下组织内致密、嗜酸性无定形物质的积累。

形态学上，边界清楚的淀粉样蛋白聚集物经常与小淋巴细胞(T淋巴细胞)和浆细胞混杂在一起。淀粉样瘤常引起肉芽肿反应，由上皮样细胞与弥散的多核巨细胞混合而成。此外，还可以识别钙化和骨化灶[7,8]。

肿胀表现为岛状无定形嗜酸性物质与成熟浆细胞和多核巨细胞混合。钙化灶和化生骨弥散在细胞成分内。浸润的血管关节壁充满淀粉样物质[7,8]。

淀粉样组织可以通过淀粉酶(PASD+)预消化的周期性酸希夫染色来适当识别[7,8]。刚果红染色显示上皮下层沉积的红色均匀物质，在偏振光下呈苹果绿双折射。在初级轻链淀粉样变(AL)中，高锰酸钾预处理后双折射仍然存在[7,8]。

超微结构检查显示淀粉样原纤维[6]积聚(图1-8)。

免疫组织化学的说明

刚果红染色的淀粉样物质呈玻璃状，橙红色或粉红色，无定形，嗜酸性物质，在偏振光显微镜下表现为苹果绿双折射。肿瘤对CD20有免疫反应，因此提示B淋巴细胞来源[3,4]。

在胰岛素源性淀粉样变中，积累的淀粉样蛋白对抗胰岛素抗体有免疫反应。结节对胰岛素免疫反应，呈深染，强烈的胰岛素沉积，提示胰岛素衍生淀粉样蛋白[3,4]。浆细胞表现出克隆限制，以kappa或lambda轻链为例。可采用kappa或lambda轻链免疫组化，以确认克隆性疾病为轻链淀粉样变性(AL)。淀粉样蛋白a的沉积证实了淀粉样相关(AA)淀粉样变的发生。但是，上述评价不准确，不具有特异性[7,8]。

鉴别诊断

淀粉样瘤要求与肿瘤分离，如

•产生淀粉样蛋白的原发性肺淋巴瘤估计小于1%伴有淀粉样蛋白沉积的肺淋巴瘤。一般来说，年龄超过70岁的人会被定罪。边缘区或小淋巴细胞性淋巴瘤/慢性淋巴白血病(SLL/ CLL)的受试者经常以淋巴追踪或反应性淋巴滤泡命名，淋巴结内均匀弥散的成熟小淋巴细胞并伴有胸膜浸润，考虑肺淋巴瘤的特异性特征[9,10]。

透明肉芽肿伴真菌感染史，如组织原体或结核分枝杆菌。病变内的胶原蛋白不能被刚果红染色[9,10]。

胰岛素源性淀粉样瘤出现在胰岛素注射部位需要分离

•脂质肥大，这是一种临床模拟胰岛素诱导淀粉样变的情况。虽然胰岛素损伤的一致性很牢固，但临床可能无法区分。脂肪肥厚的个体与胰岛素疗效下降有关。与胰岛素诱导的淀粉样变相比，停止胰岛素注射后，局灶性胰岛素相关脂肪肥厚的病变程度大大降低[9,10]。

调查分析

患者可接受胸部x线平片、超声心动图、肝纤维扫描、N末端-脑利钠肽前体评估、常规血清学和生化参数、免疫电泳和分离辅助模拟条件[11,12]。

x线平片[11]可识别肿瘤结节。

淀粉样变的临床怀疑需要充分的组织学证实。可以从与局限性淀粉样变有关的部位获得可靠的组织标本，有效的显微镜足以确定疾病。苏木精和伊红染色后，淀粉样蛋白呈现为均匀的、嗜伊红的无定形物质。随后用刚果红染色和偏振光检查显示苹果绿双折射[11,12]。

淀粉样变确诊后，需要通过血清或尿液免疫电泳进行亚型分类。上述程序也可用于检测克隆性疾病[11,12]。

超声(US)可以适当地确定乳腺淀粉样瘤，并有助于获得引导组织样本。超声可以适当地确定软组织牵连的范围，并推荐相关的手术切除[11,12]。

核磁共振成像(MRI)，如头部和颈部可以显示结节状病变。肿瘤没有浸润到邻近软组织[11,12]。

计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)可能有助于区分胰岛素源性淀粉样变和脂肪肥大。胰岛素诱导淀粉样瘤可以通过组织取样或抽吸后手术切除结节来充分识别[11,12]。

治疗的选择

轻链淀粉样变的预后取决于疾病的程度。局限性淀粉样变预后良好，不常发展为系统性淀粉样变[11,12]。

由于预后较好，肿瘤通常不会发展为淋巴增生性疾病。因此，局限性淀粉样变可能不需要全身治疗[11,12]。

治疗管理可以是支持性的或局部的。常见的治疗策略是局部手术切除、消融或临床观察疾病。淀粉样瘤的外科根除或消融是一种首选的治疗方式，适用于处理相关的临床表现，如气道通畅[11,12]。

手术摘除胰岛素源性淀粉样变可能伴有从结节中挤出的脱细胞淀粉样蛋白。虽然手术切除肿瘤是一种最佳的治疗策略，充分的临床监测也可以有效地采用。持续两年的临床随访通常是足够的[11,12]。

可以用激光或电灼来消除肿胀。采用合适的淀粉样蛋白挤压技术可以显著地消除淀粉样瘤的体积，使其得到解决[11,12]。

胰岛素注射部位的均匀旋转可以有效地避免淀粉样瘤的发生。肿瘤复发是常见的[11,12]。

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