背景:COVID-19已经分开的发展的第三个表示异常致病后冠状病毒进入人类大众极端强烈的冠和MERS-COV在二十一世纪。感染本身并不使死亡率至关重要的承诺,无论如何“细胞因子风暴”造成的不合理的反应激活的病毒可以导致hyperinflammatory反应肺组织和致命的肺损伤,以这种方式,增加死亡率。通过这种方式,免疫调节药物治疗COVID-19同样应该被记住。

陈述的假设:病毒颗粒侵入呼吸道粘膜首先并感染其他细胞,引发一系列的免疫反应和体内细胞激素风暴的生产,这可能是与COVID-19患者的临界条件有关。细胞因子风暴一旦形成,免疫系统可能无法杀死病毒,但它肯定会杀死许多正常的肺细胞,这将严重损害肺功能。病人会有缺氧的呼吸衰竭直至死亡。目前尚不清楚Covid-19的死亡率将会是什么,但现在的最佳估计是1%左右,更致命的10倍比季节性流感导致细胞因子风暴引发暴力对身体免疫系统的攻击,引起急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和多个器官衰竭,最后导致严重的死亡Covid-19感染。因此,抑制细胞因子风暴可以显著降低肺组织炎症损伤。

吡斯的明(PDG),胆碱能抗炎通路(CAP)是一种神经机制,调节炎症通过乙酰胆碱的释放(ACh),导致炎性细胞因子如TNF-α和il - 1的合成减少。这个发现强调,神经和免疫系统协同工作期间感染和炎症。

影响的假设:政府的吡斯的明(PDG)胆碱能受体激动剂可以抑制炎症反应,降低COVID-19患者的死亡率。同样,激活的帽子在系统性炎症下调生产和炎性细胞因子的释放。

COVID-19是一种病毒性肺炎具有非凡的冲突在武汉,中国,2019年12月,煽动过分强烈的呼吸障碍的指导冠状病毒SARS-CoV-2 [1]。COVID-19特点是各种各样的症状,包括发烧、咳嗽、呼吸困难,在大多数情况下和肌痛。在严重的情况下,双边肺参与毛玻璃样阴影是最常见的胸部CT发现[2]。几乎2002/2003的SARS疫情,COVID-19疾病的严重程度与年龄增加和/或伴随疾病,尽管严重疾病并不局限于那些高危人群。

然而,尽管大量的病例和死亡,有限的信息是在病毒感染的发病机理[3]。肺组织学检查显示双边弥漫性肺泡损伤(爸爸),肺水肿和透明膜形成,表明急性呼吸窘迫综合征(ARDS),也是特色合胞体的细胞在肺泡腔内,几乎像非典冠状[4]的结果在2002/2003爆发。

当前的焦点一直在小说疗法,包括抗病毒药物和疫苗。越来越多的证据表明,子群严重COVID-19患者可能需要一个细胞激素风暴抑制剂。我建议使用现有hyper-inflammatory反应的识别和治疗;批准的疗法被证明安全概要文件处理直接减少了死亡率上升。胆碱能抗炎通路(CAP)可能是一个神经机制,调节炎症通过乙酰胆碱(ACh)的放电,导致降低炎性细胞因子的合成TNF-α和il - 1 [5]。

人类冠状病毒的起源

冠出现2002年和高效的人际传播在人类导致全球SARS流行期间持续了8个月。感染期间,有8098报道非典病例和774人死亡。这意味着病毒杀死了约10人被感染。[6]。初步研究调查动物病毒的来源从“菜市场”在中国广东表明喜马拉雅棕榈果子狸和浣熊狗最可能的主机负责人类传播[7];然而,蝙蝠的角色,因为最初的动物宿主主机冠被推测为类似的病毒检测(8、9)。年之后,在生态监测的蝙蝠在同一地区,一个类似非典浸密切匹配人类冠状孤立中国蝠。然而,人畜共患传播事件的确切机制与人类发生仍不清楚。类似非典的回顾性研究发现低水平的seroprevalence浸在健康个体在香港可以追溯到2001年。有趣的是,在13个17的血清反应阳性的患者,抗体反应更强烈反对SARS-like-COV孤立从喜马拉雅棕榈猫相比人类冠状隔离[10]。 These data suggest that low levels of human exposure to zoonotic SARS-like COVs occurred before the SARS-COV epidemic that began in 2002 but went unidentified.

MERS-COV出现在沙特阿拉伯2012年和继续引起人类疾病[11]。单峰骆驼骆驼是MERS-COV自然宿主主机。从骆驼MERS-COV已成功分离和培养标本[12]。大约有55%的初级MERS-COV病例的结果直接接触单峰骆驼骆驼或骆驼产品[13];然而,其他主要MERS-COV例没有任何接触骆驼或感染者的历史,因此,他们接触到病毒是未知的。2019年11月底,共有2494个实验室确诊病例的中东呼吸综合症(即),包括相关的858例死亡(病死率:34.4%)据报道全球;其中多数病例报道从沙特阿拉伯(2102例病例,其中包括780名相关死亡的病死率为37.1% [11]。

2019年12月,一群新发现引起的肺炎病例β-coronavirus发生在武汉,中国。这个冠状病毒最初命名,因为2019 - 2019 - ncov新型冠状病毒)2020年1月12日由世界卫生组织(世卫组织)。

2019年正式命名为疾病为冠状病毒病(COVID-19)和冠状病毒研究小组(CSG)的国际委员会提出SARS-CoV-2调用新的冠状病毒,都发布了2020年2月11日吗?中国科学家迅速隔离SARS-CoV-2从2020年1月7日在短暂时间内病人,弯曲的基因组测序SARS-CoV-2 [14]。截至2020年3月1日,一个完整的79968例(COVID-19)证实在中国,包括2873例死亡[15]。

临床症状

与COVID-19疾病从轻微到严重不等。最近的一项研究发现,最常见的临床症状包括发烧(88.7%)、咳嗽(67.8%)、疲劳(38.1%),和痰生产(33.4%)、呼吸困难(18.6%)、咽炎(13.9%)、头痛(13.6%)[2]。此外,少数患者的胃肠道症状,腹泻(3.8%)、呕吐(5.0%)。发烧和咳嗽的主要症状而上呼吸道症状和胃肠道症状少见,表明病毒取向的差异与冠[16],MERS-COV[17],和流感[18]。老年人和潜在障碍患者(即。、高血压、慢性阻塞性肺病、糖尿病和心血管疾病),迅速发展为急性呼吸窘迫综合征甚至导致死亡[19]。

冠状病毒复制

冠状病毒是单链RNA病毒,直径约120纳米。他们的相似之处太阳日冕,看到日食期间,由于所谓的糖蛋白,或膜粒,表面上看,这使冠状病毒进入宿主细胞。SARS-CoV-1 SARS-CoV-2,份额80%左右结构的身份,通过利用血管紧张素转换酶的作用,ACE-2,这是表示在体内许多细胞的膜,包括肺肺泡上皮细胞。SARS-CoV19孤立于支气管肺泡灌洗液的病人[1]。

冠状病毒的病毒粒子表面S-glycoprotein可以附着在受体,ACE2在人类细胞的表面[20]。S糖蛋白包含两个子单元,S1和S2 [21]。S1决定了宿主范围和关键功能域和细胞趋向性,而S2介导virus-cell膜由两个串联融合领域(HR1上)的HR2[23]和[22]。膜融合后,病毒基因组RNA是释放到细胞质中,因此,裸露的RNA翻译两个多蛋白,pp1a和pp1ab[24],非结构性蛋白质编码,形成replication-transcription复杂(RTC)双层膜囊泡[25]。连续(RTC)复制和合成一系列嵌套的sub-genomic rna[26],编码辅助蛋白和结构蛋白。调节内质网(ER)和高尔基[27],新成立的基因组RNA,核衣壳蛋白和包膜糖蛋白组装,形成病毒粒子味蕾。最后,virion-containing囊泡融合与细胞壁释放病毒。因此,在COVID-19病机、肾素-血管紧张素信号(RAS)作为一个双剑,作为病毒的受体入口和消极监管机构对严重感染的症状和肺损伤(28、29)。

COVID-19感染引起的免疫反应

细胞因子是小分子的蛋白质、多肽或糖蛋白,产生溶性因素的传播不同的细胞,包括身体的所有细胞系统,也是内皮,上皮细胞和基质细胞[30]。细胞因子参与几乎所有的免疫反应,炎症和感染刺激。触发它们的功能在扩散等过程,趋化作用,中介的炎症反应,体内平衡,分化,消除病原体,和渐进性坏死[31]。在孵化和不重的阶段,选择适应性免疫反应需要消灭病毒,阻止疾病发展到严重阶段。

内遗传差异是众所周知的促进个体差异对病原体的免疫反应。受损,然而,当保护性免疫反应的病毒传播,影响组织的大规模破坏发生,特别是在高ACE2表达器官,肠道和肾脏。肺内的受损细胞诱导,在很大程度上是由炎性巨噬细胞和粒细胞。

肺部炎症是危及生命的严重呼吸系统疾病的主要解释阶段[4]。令人担忧的是,从医院出院后,一些患者保持/返回病毒阳性复发。这意味着virus-eliminating SARS-CoV-2也很难引起免疫反应至少在某些病人。COVID-19科学家和临床医生身上学到了很多东西,其发病机制[1]:并不是所有人暴露于SARS-CoV-2被感染并不是所有感染患者出现严重的呼吸道疾病。因此,SARS-CoV-2感染可以大致分为三个阶段:阶段我,一个无症状的潜伏期有或没有检测到病毒;阶段二,不重的症状期和病毒的存在;第三阶段,严重呼吸道症状阶段高病毒载量[32]。

细胞因子风暴的动力

因此,virus-cell交互产生一组不同的免疫介质对入侵病毒[33]。天然免疫需要在一个精确的调节来消除病毒;否则它将结束在免疫病理反应。COVID-19患者血浆细胞因子和趋化因子观察提升,包括il - 1、- 2、il - 4, IL-7, il - 10、il - 12, IL-13, IL-17, GCSF,巨噬细胞集落刺激因子(MCSF) IP-10, MCP-1, MIP-1α,IFN-γTNF-α(19、34、35)。

集体,病毒粒子侵入呼吸道粘膜首先并感染其他细胞,引发一系列的免疫反应,因此生产体内的细胞激素风暴,可COVID-19患者的临界条件有关。我认为死亡可能是由于病毒hyperinflammation驱动。一个最机制(ARDS)是细胞因子风暴,致命的不受控制的系统性炎症反应造成的排放大量的促炎细胞因子(IFN-α,IFN-γIL-1β,il - 6、il - 12地震,IL-33, TNF-α,TGFβ,等等)和趋化因子(CCL2, CCL3 CCL5, CXCL8, CXCL9, CXCL10,等等)在冠状病毒感染免疫效应器细胞(19日,36岁,37)。就像那些冠,具有严重的MERS-COV感染的个体显示的il - 6水平升高,IFN-α,CCL5, CXCL8,血清中CXCL-10相比轻中度疾病[38]。

细胞因子风暴将引发的暴力攻击免疫系统,导致ARDS和多器官功能衰竭,并最终导致死亡SARS-CoV-2感染的严重情况下,有点像发生在冠和MERS-COV感染[39]。

组织病理学发现COVID-19

组织学检查肺器官由40个不同类型的细胞[40]。肺泡上皮细胞(或pneumocytes)在肺内稳态不可替代的重要作用。树的呼吸,肺肺泡,内衬两种肺泡上皮细胞:I型(AECI),也称为pneumocytes I型;和II型肺泡上皮细胞(AECII),也称为pneumocytes II型。I型pneumocytes覆盖90% - 95%的肺泡。AECI鳞状,极为扁平上皮细胞,形成整个薄衬砌。这些扁平细胞负责氧气和二氧化碳的交换之间的领空,因此潜在的毛细血管和表达蛋白运输保持流体内稳态。针对这个问题,AECII覆盖整个肺泡表面的仅为7%。Pneumocytes II型是典型的立方形的颗粒细胞。他们在细胞质中含有片状体,合成和分泌等肺表面活性物质和免疫调节分子的产品补充系统,细胞因子,溶菌酶,蛋白质表面活性剂(SPs) SP-A SP-D (c型凝集素)参与宿主防御。 AECII is liable for epithelium repair. They function as stem cells for type I cell and may repopulate type I after insult [41,42].

从肺组织样本,病人的肝脏和心脏组织病理显示双边弥漫性肺泡损伤细胞fibro-myxoid渗出物。适当的肺显示明显的脱屑的pneumocytes和透明膜形成,表明急性呼吸窘迫综合征。左肺组织显示肺水肿与透明膜形成,影响早期阶段ARDS。间质单核炎症浸润,以淋巴细胞为主,是在两肺。多核细胞合胞体与非典型放大pneumocytes特点是大核,amphophilic细胞质颗粒,核仁intra-alveolar空间内被识别,显示病毒cytopathic-like变化。没有发现明显的intra-nuclear或intra-cytoplasmic病毒包涵体。COVID-19的病理特征在很大程度上与见过非典和中东呼吸系统综合症即冠状病毒感染。此外,患者的肝脏活检标本COVID-19显示中度micro-vesicular脂肪变性和温和的小叶和门户活动,表明损伤可能是由于SARS-CoV-2感染或药物引起的肝损伤。有几间质单核炎症浸润,但没有心脏组织内的其他实质性的伤害[43-45]。

治疗

上述研究表明,通过抑制细胞因子激活,过度炎症反应引起的肺组织SARS-CoV-2可以抑制,因此,可以减轻肺组织损伤,可以降低死亡率。孩子们总是经历轻中度临床疾病,老年人表现出感染SARS-CoV-2后更糟糕的结果,进一步表明成熟过度免疫反应对这些致病人类冠状病毒感染中发挥关键作用诱导严重肺综合症,甚至器官衰竭。具体新药目标SARS-CoV-2可能需要较长时间来评估和发展。在这个关键时刻,几个销售药物集中在炎症风暴,减少免疫病理可能被考虑。胆碱能抗炎通路(CAP)可能是一个神经机制,调节炎症通过乙酰胆碱(ACh)的放电,导致降低炎性细胞因子的合成,如TNF-α和摘要意思[46]。

机制的CD4 + t细胞淋巴细胞减少的病人感染SARS-CoV-2是不完全理解。然而,持续的免疫激活,观察患者即使在抑制病毒复制,被认为是一个关键因素对CD4 + t细胞耗竭[47]。多种药理战略,包括羟氯喹,他汀类药物,环孢霉素A,霉酚酸,和雷帕霉素,但试图提高艾滋病患者的细胞反应[47、48]。吡斯的明作为免疫调制器是一个可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂,fda批准用于治疗重症肌无力和扭转肌肉松弛剂的影响。它也被用于军事作为暴露于化学预处理神经代理索曼。吡斯的明作品通过抑制乙酰胆碱酯酶(疼痛)酶分解神经递质乙酰胆碱(ACh),从而增加(ACh)的生物利用度,增强神经肌肉的神经冲动的传导。在以前的报告中,吡斯的明(PDG)能够调节t细胞活化所反映的艾滋病毒感染患者细胞因子的生产和细胞增殖[49]。支持这些发现,我们假设通过增强t细胞调制(Ach)可用性可以提高CD4 + t细胞计数在艾滋病患者身上做了没有完成足够的免疫重建。神经系统感觉细胞因子和其他炎性信号和响应,通过抗炎反应,通过迷走神经。因此,电刺激迷走神经,或政府的胆碱能受体激动剂,抑制炎症反应,降低SARS-CoV-2感染病人的死亡率和其他cytokine-mediated炎症诱导或促进胆碱能抗炎通路(CAP) [50]。 Likewise, activation of the CAP during systemic inflammation down-regulates the assembly and release of inflammatory cytokines [51].

假设的含义

免疫系统无法适应以同样的速度作为微生物,所以药品开发支持身体的防御系统,如抗生素和抗病毒。因此,必须转向关注免疫调制剂作为一种治疗方法来增强抗生素的疗效。不幸的是,一般提高广泛的免疫反应有时疾病恶化的结果。通过调制,而不是通过调节免疫反应机制如胆碱能抗炎通路、感染和细胞因子风暴的破坏性正反馈循环是可以预防的。

从以前收集的数据从不同的文学。我认为吡斯的明(PDG)可以改善循环CD4 + t细胞的数量,减少炎性细胞因子的释放。因此,肺组织损伤将减少COVID-19感染病人甚至不需要呼吸支持,如机械通风。

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