一些实验研究进行了自1975年以来,使用平滑肌肉丰富受交感神经支配排除自主调整反射的影响(啮齿动物输精管),表明l型voltage-activated Ca^{2 +}通道(VACC)阻断剂完全抑制神经源性收缩引起的电场刺激(EFS)高浓度(> 10⁶米),但矛盾的是增加这些EFS-contractions低浓度(< 10⁶米),这表明其他机制比只有自主调整反射参与这些矛盾的影响。在2013年,我们显示,l型VACC阻滞剂的这些矛盾的影响,被我们“钙悖论”现象,会使药物增加胞质营地浓度((营)c-enhancers),如rolipram IBMX forskolin,表明这种同情多动症药物引起是由于交互的Ca^{2 +}胞内信号通路(Ca /营地^{2 +}/营交互)。然后,结合产生的药理操纵这种交互使用的l型VACC阻滞剂抗高血压治疗,和(营)c-enhancers用于抗抑郁的治疗,可以代表一个潜在的心血管风险对高血压病人由于交感神经过度活跃。然后,我们讨论了Ca的角色^{2 +}抗高血压药物治疗/营交互。

自1970年以来´s,一些临床研究报道,急性和慢性Ca^{2 +}通道阻断剂(建行)在高血压患者中,如维拉帕米和硝苯地平,产生降低外周血管阻力,和动脉压力,由于血管舒张的合成减少^{2 +}通过流入plasmalemal l型voltage-activated Ca^{2 +}在平滑肌细胞通道(VACC),但它也产生血浆儿茶酚胺水平和心率增加,交感神经过度活跃的典型症状[1]。尽管降压治疗的风险,这些不利影响的l型VACC阻滞剂最初被归因于自主调节动脉压力反射。然而,一些实验研究执行1970年´s,通过研究影响平滑肌的l型VACC阻滞剂丰富受交感神经支配(啮齿动物输精管)提交给电场刺激(EFS),表明对交感神经传递这些阻滞剂可能产生双重影响。在高浓度(> 1µM), l型VACC阻滞剂完全抑制交感EFS-contractions由于Ca的封锁^{2 +}在平滑肌细胞涌入,但矛盾的是增加这些收缩在低浓度(< 1µM),这表明其他机制比只有自主调整反射参与这些矛盾的影响。然而,在这些矛盾的细胞和分子机制的影响l型VACC阻滞剂仍不清楚在近40年[2 - 5]。

Ca的理论模型^{2 +}在神经元和神经内分泌细胞/营交互

在2013年发表的一项研究在细胞钙,我们表明,这个矛盾的增加交感神经活动产生的l型VACC杀杀杀,被我们“钙悖论”,是合成产生的干扰这些受体阻滞剂在胞内信号通路由Ca之间的交互^{2 +}和营地(Ca^{2 +}/营交互)[6]。我们显示,同时政府的l型VACC阻滞剂(异搏定)与药物产生增加的胞质营地浓度((营)c-enhancers),如rolipram IBMX forskolin,增加鼠输精管的交感EFS-contractions purinergic组成部分[6]。此外,这种增长是预防减少(营)c引起的腺苷酸环化酶(AC)抑制到22536平方,或Ca的损耗^{2 +}存储的内质网(ER) thapsigargin,揭示Ca的参与^{2 +}动员在此响应[6]呃。

我们的研究表明,矛盾产生的交感神经活动增加Ca^{2 +}通道阻断剂,用于降压治疗,结果从增量的神经递质释放分泌神经节后交感神经元的反应由于其干扰在Ca^{2 +}/营交互(6 - 8)。因此,减少Ca^{2 +}维拉帕米和其他Ca涌入这些细胞^{2 +}通道阻断剂(低浓度)增加交流活动,和c(营),由于减少(Ca^{2 +}]c [6 - 8]。这是显示,5和6亚型的AC参与这个AC-inhibition Ca^{2 +}。(营)c增加导致cAMP-stimulated Ca的增量^{2 +}释放从呃,这反过来,提高exocytotic分泌囊泡的过程由于增加招聘、和对接,质膜,融合机械启动,囊泡与质膜的融合(6 - 8)。

Ca的理论模型^{2 +}分泌细胞/营交互提出Bergantin et al .(2013)和Caricati-Neto et al。(2015)说明分泌反应的神经元和神经内分泌细胞药理调制可以修改的胞内钙水平^{2 +}和/或营地(图1)。这个proposement加固方案的假设Ca^{2 +}/营交互交感神经活动中起着重要的作用,通过调节分泌交感神经元的反应,和肾上腺chromafin细胞[6]。此外,这些药理操纵的Ca^{2 +}/营交互为抗高血压药物治疗可能具有重要意义[7,8]。

Ca的含义^{2 +}抗高血压药物治疗/营交互

考虑Medline数据库从1975年到1996年,格罗斯曼和Messerli(1998)[1]发现63涉及1252名高血压患者的临床研究报道同情多动所产生的急性和慢性的l型VACC拦截器,还有其他报告一些高血压患者,硝苯地平的报道引起交感神经激活和矛盾增加血压(9、10)。那么,这是否由于Ca“钙悖论”^{2 +}/营交互参与这个交感神经过度活跃的高血压患者值得特别关注。

事实上,l型VACC阻滞剂,如维拉帕米和硝苯地平类似,被广泛用于降低高血压患者的血压,特别是在结合其他治疗心绞痛或心律失常的药物[11]。领域的药物相互作用,我们也可以推断治疗涉及VACC阻滞剂与药物的结合增加(营)c应仔细进行高血压患者神经/精神疾病[12],考虑同情传播的作用在调节血管张力通过释放神经递质进入血管。然后,Ca的药理干预^{2 +}/营交互可以代表一个潜在的抗高血压治疗的风险将增加交感神经过度活跃的心血管系统。作为未来的视角,它将会是很有趣的,分析这些影响基因敲除的小鼠PDE变异和/或其他措施的信号通路。这些complemmentary结果可能强度Ca的理论模型^{2 +}/营交互。

总之,Ca^{2 +}/营交互参与调节交感神经和肾上腺的分泌反应chromafin细胞,和改变这种交互可能参与高血压同情多动症由于恶化的儿茶酚胺,和嘌呤释放,从交感神经和肾上腺chromafin细胞,增加vasconstriction和降低血管舒张,显著提高外周血管阻力和动脉压。这些发现可能有抗高血压药物治疗的重要影响因多种机制参与同情多动症动脉高血压有关,和潜在风险参与药物VACC阻滞剂和药物之间的相互作用增加(营)c。新的抗高血压药物治疗策略可能在未来开发的减弱与药物相关的心血管风险干扰在Ca^{2 +}在交感神经元/营交互,肾上腺chromafin细胞。