背景:环磷酰胺用于治疗恶性和良性的疾病,但是,它诱导氧化损伤和抗氧化防御系统的干扰。氧化锌纳米颗粒(氧化锌NPs)被用于生物医学应用和消费产品。ZnO-NPs保护细胞膜免受氧化性损伤,减少自由基和丙二醛(MDA)水平,并增加抗氧化酶水平。

目的:目前旨在评估改善效果Zn-O纳米粒子氧化损伤和抗氧化防御系统的扰动环磷酰胺诱导的雄性白化病老鼠。

材料与方法:24只成年雄性白化大鼠随机分为4组(6的老鼠)。我组(对照组):收到0.2毫升生理盐水/天腹腔注射14天(一天),第二组,(nZnO组):收到nZnO(5毫克/公斤/天)合著。为14天,腹腔内,第三组(CP组):收到CP(20毫克/公斤/天)b。w,日复一日的14天腹腔内注射,第四组(CP +氧化锌NPs集团):收到nZnO组:收到nZnO(5毫克/公斤/天)合著。14天,腹腔内,加上CP(20毫克/公斤/天)合著。日复一日,14天,腹腔内注射。基本以24小时为上次治疗后,所有动物都使用光乙醚麻醉。血液、肺和肝采集标本和准备生化测量。

结果:个人治疗氧化锌纳米颗粒和CP诱导肝细胞色素b5,细胞色素C还原酶及谷胱甘肽S-transferase(销售税)与对照组相比,在CP P450增加。nZnO和CP阻止细胞色素b5的海拔,P450酶、细胞色素C还原酶,和销售税与CP相比治疗组。氧化锌纳米颗粒和CP增加肝脏硫代巴比土酸活性物质(TBARS)。nZnO和CP防止TBARS浓度的变化与CP的CP。注入大鼠相比减少了活动的血清谷胱甘肽还原酶(GR)和过氧化氢酶(CAT)与对照组相比。然而,联合治疗的老鼠nZnO和CP增加这些酶的活动与CP单独对待。氧化锌纳米颗粒和CP血清和肺TBARS增加,同时减少谷胱甘肽(GSH)浓度与对照组相比,有显著变化,CP。nZnO和CP防止TBARS和谷胱甘肽浓度的变化与CP相比。

结论:它可以得出结论,CP诱导氧化应激和抗氧化防御系统的干扰。治疗大鼠与氧化锌纳米粒子和CP的氧化损伤和抗氧化防御系统的扰动引起的CP, CP患者建议采取nZnO防止化疗的副作用。进一步的研究是必要的评价改进效果nZnO CP和其他纳米粒子对抗氧化应激诱导的不同剂量和实验模型。

环磷酰胺是用于治疗多发性骨髓瘤,白血病,淋巴瘤,血管炎和风湿性关节炎的[1]。临床使用CP是有限的,因为它的毒性与炎症和氧化应激增加有关[2]。CP是由细胞色素p - 450代谢途径。CP的毒性是由肝微粒体bioactivation所需细胞色素p - 450混合功能氧化酶收益率,与aldophosphamide 4-hydroxycyclophosphamide就是存在于平衡,被β-elimination退化形成一个克分子数相等的副产品丙烯醛和磷酰胺芥末(3、4)。氧化应激与许多疾病的原因(慢性肾脏疾病、冠心病、脑血管病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症,心脏衰竭,和神经退行性疾病[5 - 7]。它源自一个活性氮物种之间的不平衡,抗氧化防御不足,过度生成活性氧(ROS)。它会导致动脉粥样硬化的进展氧化损伤细胞组件。活性氮物种和过多的活性氧的生成不稳定并参与细胞膜的退化和脱氧核糖核酸。

沙克特,et al。[8]发现活性氧物种的海拔在镰状细胞超氧化物歧化酶(SOD)的活性降低。同时,斯科特,et al。[9]的结论是,过氧化氢通过.O2介导细胞损伤——生成系统和导致减少超氧化物歧化酶活性。氧化应激和炎症是导致组织损伤[10]。因此,有必要以减少氧化应激对疾病的治疗。氧化锌是广泛使用的金属氧化物在几个众多产品,如涂料、油漆、防晒霜和化妆品产品由于其抗氧化,抗炎,抗菌,紫外线保护属性(11 - 13)。ZnONPs用于生物医学应用和消费产品。人体接触ZnONPs是一个非常频繁,他们已经成为一个关注的公共卫生问题。

ZnONPs在糖尿病氧化应激的保护作用研究雄性老鼠侯赛因,et al。[14]谁发现血清MDA浓度显著增加,在糖尿病大鼠一氧化氮和MDA和一氧化氮水平显著降低与ZnONPs后处理。Khalaf),等。[13]记录ZnONPs奶油是保护老鼠对抗氧化损伤和皮肤过敏性皮炎引起的氧化铅,可能是由于氧化锌纳米颗粒的抗氧化性能和抗炎(13、15)和锌浓度提高氧化锌纳米颗粒的分离。锌是抗氧化酶(超氧化物歧化酶)的核心组成部分,它是一个保护巯基组织和损伤脂质过氧化的取代过渡金属(如铜、铁)从催化网站(13、16)。El-Maddawy和^abdEl Naby[17]报道,老鼠与阿霉素治疗男性显示显著降低过氧化氢酶、谷胱甘肽活动和睾丸丙二醛浓度的增加,增加的氧化损伤指标和活性氧引起的脂质过氧化作用。合并施打氧化锌纳米颗粒(3毫克/公斤合著)+阿霉素诱导显著增加过氧化氢酶及谷胱甘肽活动和睾丸显著减少丙二醛浓度与doxorubicin-treated组相比。氧化锌纳米颗粒具有抗氧化活性自由基清除和减少活动的有关机制[18]。同时,氧化锌纳米颗粒保护细胞膜免受氧化性损伤,减少自由基和丙二醛(MDA)水平,并增加抗氧化酶水平[13日17日19]。

客观的

目前旨在评估改善效果Zn-O纳米粒子氧化损伤和抗氧化防御系统的扰动环磷酰胺诱导的雄性白化病老鼠。

化学物质

所有试剂都是最高的质量。氧化锌纳米颗粒平均尺寸67海里的伊玛目El-Trass博士的礼物。环磷酰胺(200毫克/安瓿)从Sigma-Aldrich购买。

动物

24雄性老鼠(雄性sd,中BW (150±30 g)]是来自农业的教员,亚历山大大学,适应了两周。动物被保持在温度(25摄氏度),美联储与标准的食物,可以免费获得水。动物被分成4组,安置在镀锌铁丝笼子。所有动物程序依法进行亚历山大大学的伦理委员会和按照建议的适当的照顾和使用实验动物(NIH出版85号- 23,2007年修订)。

实验设计

成年雄性大鼠分为4组(6的老鼠)如下:

组(对照组):收到盐水(0.2毫升/天)腹腔注射14天(一天)。

第二组。(nZnO组):收到了氧化锌纳米颗粒(nZnO)(5毫克/公斤/天)合著。14天,腹腔内[20]。

第三组。CP组:收到CP 20毫克/公斤/天体重(合著)(腹腔注射生理盐水)一天14天的腹腔内注射[21]。

第四组。CP + nZnO组:收到nZnO(5毫克/公斤/天)合著。腹腔注射14天,加上CP(20毫克/公斤/天)合著的。日复一日,14天,腹腔内注射。

基本以24小时为上次治疗后所有的动物都使用光乙醚麻醉。血液样本是从心脏内1分钟。3毫升的血液收集玻璃管凝固和血清的形成,血液被允许坐30分钟在4摄氏度凝块,然后在1000 x g离心5分钟。血清样本存储在-20 oc直到封顶无菌聚乙烯管使用(24小时内)。的^abdominal腔的老鼠被打开,肝脏和肺被切除。

生物化学分析

减少谷胱甘肽决心根据白痴,et al . [22]。谷胱甘肽还原酶测定spectrophotometrically据戈德堡的方法和斯普纳[23]。过氧化氢酶测定根据哥特[24]。TBARS表达的丙二醛(MDA)使用149000 m - 1厘米的摩尔absorbtivity等价物¹[25]。动物禁食24小时后结束的实验中,他们牺牲了。的^abdominal腔打开和肺,肝脏被移除,用冷洗净磷酸盐缓冲剂(0.1米,pH值7.4),称重,冷冻冰。原油匀浆33% (W / V)准备在磷酸缓冲(0.1 M & pH值7.4)均化聚四氟乙烯杵,使用5中风。匀浆离心机在11000 x g (4°C) 20分钟去除细胞核,线粒体和完整的细胞。上层清液解决方案随后离心机在105000 x g (4°C) 60分钟沉积物微粒体颗粒。颗粒re-suspended在磷酸缓冲(0.1米,pH值7.4),保存在冰浴和用作酶来源。肝微粒体和细胞色素b5 P450估计根据Omura和佐藤[26]。肝微粒体的活性还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸-细胞色素c还原酶化验据威廉姆斯和卡闵[27]的方法。根据Habig销售税活动估计,et al . [28]。

统计分析

数据表示为均值±SE。结果用SPSS软件包进行统计学上的计算,25个版本使用单向方差分析(方差分析)。事后测试使用LSD部落之间进行了比较。p< 0.05被认为是重要的[29]。

氧化锌纳米颗粒的影响,环磷酰胺和他们结合鼠肝微粒体b5, P450酶和细胞色素C-reductase

单氧酶在肝摘要,含有包括第一阶段的酶(细胞色素b5、细胞色素p450和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸phosphate-cytochrome C还原酶)代谢外源性物质和致癌物质,在第二阶段,销售税,谷胱甘肽和TBARS [30]。氧化锌纳米粒子的个体治疗CP诱导细胞色素b5,细胞色素C还原酶和销售税与对照组相比,CP P450增加。nZnO和CP阻止细胞色素P450的海拔,b5,销售税,细胞色素C还原酶与CP相比治疗组(表1和图1 - 4)。细胞色素P450酶系统是必要的bio-activation杀虫剂(31、32)。由于ZnNPs氧化应激和CP可能归因于诱导细胞色素P450,抑制疼痛,扰动在谷胱甘肽含量导致脂质过氧化(33、34)。

还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸phosphate-cytochrome C还原酶活性是一个重要的组件的微粒体单氧酶代谢的药物,脂质和其他外国化合物[35]。的限制步骤有毒物质的解毒和激活是依赖于细胞色素P450的减少速度基质复杂,进而是依赖于还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的激活和流动率细胞色素C-reductase,细胞色素P450和细胞色素b5 [36]。纳米粒子产生的变化和化疗还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸细胞色素C-reductase活动是一种防御机制,增加的速度减少细胞色素P450基质复杂[37]。在目前的研究中,治疗大鼠nZnO和CP显示严重肝损伤的观察hepatospecific酶活性的提高。这些发现表明体内sub-acute管理nZnO CP对抗CP的影响和调节的活动摘要酶在大鼠肝脏,这表明活性氧可能参与CP通过调制的毒性作用的细胞色素P450和b5。

氧化锌纳米颗粒的影响,环磷酰胺和大鼠肝匀浆组合硫代巴比土酸活性物质

先前的研究记录,CP管理导致脂质过氧化增加,血清中抗氧化酶的活动减少,肺和肝的老鼠和老鼠(中山)。氧化锌纳米粒子的个体治疗和CP(增加p< 0.05)肝脏匀浆TBARS与对照组相比,虽然nZnO和CP阻止了海拔TBARS与CP治疗组相比(表2和图5)。脂质过氧化(法律流程外包)作为生物标志物指数的氧化应激,导致细胞膜的损伤,通透性增加离子,和膜电位下降[44]。诱导的脂质过氧化作用报道后实验动物的多种组织中CP管理(39岁,45-47)。CP及其代谢产物丙烯醛引起微粒体酶的失活,导致脂质过氧化增加,活性氧生成(48岁,49)。与CP合并施打nZnO造成硫代巴比土酸活性物质水平明显降低,这可能是由于这种组合的拮抗效果和/或自由基清除nZnO的潜力。

氧化锌纳米颗粒的影响,环磷酰胺和他们的组合对大鼠血清过氧化氢酶、谷胱甘肽还原酶

氢氧自由基阴离子、过氧化氢和过氧化物是组织损伤的重要介质和DNA损伤[50]。谷胱甘肽还原酶和过氧化氢酶发挥重要作用的抗氧化剂酶细胞防御自由基损伤。谷胱甘肽还原酶,是一种重要的酶转换GSSG再生谷胱甘肽。过氧化氢酶是重要的解毒的过氧化氢浓度[51]。CP的注入大鼠血清GR减少和猫相比,控制活动。然而,联合治疗的老鼠nZnO和CP增加这些酶的活动与CP单独处理(表3,图6、图7)。这些数据表明,抗氧化防御机制参与环磷酰胺[52]的毒性。Durken, et al。[53]表明,患者接受高剂量环磷酰胺显示血浆中抗氧化参数的显著减少。在目前的研究许多变化在大鼠血清CP管理后氧化系统也被观察到。CP注射导致猫和GR活性的下降,这可能是由于蛋白质结构改性的丙烯醛和/或ROS生成在CP的新陈代谢。 In the present study, a significant increase in the activities of catalase and glutathione reductase and a decrease in CP-treated rats as reported earlier [47,51], which may be due to an inactivation of cellular antioxidants by the reactive oxygen species and lipid peroxides due to CP intoxication. Co-administration of nZnO with CP decreased the formation of lipid peroxidation and restored the enzyme levels, i.e. Zinc oxide nanoparticles improved the antioxidant activity, and enhanced the activities of antioxidases and decreased the levels of free radicals [54]. These improvements in the antioxidant defense system may be attributed to the antioxidant properties and/or free radical scavenging capacity of Zinc oxide nanoparticles.

环磷酰胺、nZnO及其组合对大鼠肺硫代巴比土活性物质和谷胱甘肽(GSH)的浓度

氧化锌纳米粒子的个体治疗和CP(增加p< 0.05)肺匀浆TBARS与对照组相比,虽然nZnO和CP阻止了海拔TBARS与CP治疗组相比(表4和图8)。合并施打nZnO与CP造成硫代巴比土活性物质水平明显降低,这可能是由于这种组合的拮抗效果和/或自由基清除nZnO的潜力。谷胱甘肽是一种胞内non-enzymatic抗氧化,消除内源性和外源性有毒物质,包括外源性物质和自由基[55]。氧化锌纳米粒子的个体治疗和CP下降(p< 0.05)肺匀浆谷胱甘肽与对照组相比,虽然nZnO和CP防止减少TBARS与CP组(表4和图9)治疗。治疗CP患者减少高活性亲电试剂引起的谷胱甘肽,这可能是由于细胞的亲电负担和丙烯醛的形成,导致减少谷胱甘肽含量[56]。治疗大鼠肺谷胱甘肽nZnO增加谷胱甘肽水平与高活性催化谷胱甘肽共轭的亲电试剂,这过程中起着重要作用[57]烷基化剂的解毒。

它可以得出结论,CP诱导氧化应激和抗氧化防御系统的干扰。治疗大鼠与氧化锌纳米粒子和CP的氧化损伤和抗氧化防御系统的扰动引起的CP, CP患者建议采取nZnO防止化疗的副作用。进一步的研究是必要的评价改进效果nZnO CP和其他纳米粒子对抗氧化应激诱导的不同剂量和实验模型。

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