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转谷氨酰胺酶抑制:可能的治疗机制,保护神经系统疾病的细胞死亡

蔷薇花坛Romano1,尼古拉盖太诺Gatta2,Elenamaria Fioretti2和维托外邦人2 *

1实验医学,坎帕尼亚大学“Luigi Vanvitelli”,通过Costantinopoli 16, 80138那不勒斯,意大利

2生物化学、生物物理学和一般病理学、意大利

*通信地址:维托里奥Gentile博士,生物化学、生物物理学和一般病理学、意大利,电话:+ 0039-81-5665870;传真:+ 0039-81-5665863;电子邮件:vittorio.gentile@unina2.it

日期:提交:2017年6月22日;批准:2017年7月24日;发表:2017年7月25日

本文引用:Romano R, Gatta NG Fioretti E,外邦人诉转谷氨酰胺酶抑制:可能的治疗机制,保护神经系统疾病的细胞死亡。见解医学杂志。2017;1:026 - 038。DOI:10.29328 / journal.hjbm.1001004

版权许可:©2017 Romano R, et al。这是一个开放的文章在知识共金博宝app体育享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布,在任何介质,和繁殖提供了最初的工作是正确引用。

关键词:转谷氨酰胺酶;转录后修饰的蛋白质;神经退化;NF-kB;神经炎症

文摘

转谷氨酰胺酶是Ca的一个家庭2 +端依赖酶的催化蛋白质的转录后修饰。这些酶的主要活动是glutaminyl残留的交联蛋白/肽底物蛋白质/肽co-substrate lysyl残留。除了lysyl残留外,其他第二亲核共基质可以包含类或聚胺类(形成单音或bi-substituted /交联加合物)或-哦组(形成酯联系)。在缺乏共基质,亲核试剂可能是水,导致的净脱氨基glutaminyl残渣。转谷氨酰胺酶活动建议参与负责生理和病理过程的分子机制。特别是,转谷氨酰胺酶活性已被证明是人类自身免疫性疾病负责,和腹腔疾病只是其中之一。有趣的是,神经退行性疾病,如阿尔茨海默病、帕金森病、核上的麻痹,亨廷顿氏舞蹈症受到多麸醯胺酸和其他疾病,特点是部分由异常脑转谷氨酰胺酶活性和增加交联蛋白在受影响的大脑。在这里,我们描述了可能的分子机制,这些酶是负责此类疾病和可能利用转谷氨酰胺酶抑制剂对患者疾病的特点是异常的转谷氨酰胺酶的活动。

转谷氨酰胺酶的生物化学

转谷氨酰胺酶(TGs E.C.2.3.2.13)是Ca2 +端依赖酶的催化蛋白质的转录后修饰。TG-catalyzed反应的例子包括:(I)之间的酰基转移γ-carboxamide组蛋白/多肽glutaminyl残渣和ε-amino组蛋白/多肽lysyl残渣;(2)附件的聚胺的γ-carboxamide glutaminyl残渣;(3)脱氨基γ-carboxamide组蛋白/多肽glutaminyl残渣(图1)[1,2]。由TGs发生由两步反应催化机制(乒乓球类型),(图2)。TGs的transamidating活动激活绑定的Ca2 +,这暴露了一个活性部位半胱氨酸残基。这半胱氨酸残基反应γ-carboxamide群传入glutaminyl残留的蛋白质/肽底物产生thioacyl-enzyme中间和氨(图2中,步骤1)。thioacyl-enzyme中间再用亲核伯胺反应底物,从而导致的共价连接amine-containing衬底glutaminyl受体和捐赠者再生半胱氨酰残基的活性部位,(图2中,步骤2)。如果伯胺ε-amino集团捐赠lysyl残留的蛋白质/多肽,Nε——(γ-L-glutamyl) -L-lysine (GGEL) isopeptide债券形成(图1,例子)。另一方面,如果一个聚胺或另一个伯胺(如组胺、5 -羟色胺等)作为胺捐赠,一个γ-glutamylpolyamine(或γ-glutamylamine)残留形成,(图1中,例2)。也可能聚胺作为一个N, N-bis——(γ-L-glutamyl)聚胺之间的桥梁两glutaminyl受体残留在同一蛋白质/多肽或两个蛋白质/多肽[3]。如果没有伯胺,水可以作为攻击的亲核试剂,导致的脱氨基glutaminyl残留谷酰基残留物,(图1中,例III)。关于转谷氨酰胺酶的生理角色扮演活动,最近transglutaminase-catalyzed polyamination轴索的微管稳定微管蛋白已被证明,表明这些反应的一个重要的角色也在一些生理过程,如神经突和轴突成熟产物[4]。TGs的催化反应发生在小自由能的变化,因此理论上是可逆的。然而,在生理条件下的交联反应催化TGs通常是不可逆的。这种不可逆性部分结果从代谢清除氨系统和从热力学考虑造成改变蛋白质的构象。一些科学报告表明TGs能催化水解Nε——(γ-L-glutamyl) -L-lysine交叉连接(GGEL) isopeptide债券在某些可溶性蛋白质交联。此外,很可能TGs可以促进多胺的交换到蛋白质[2]。TG2其他催化活动,如能够水解三磷酸鸟苷(ATP) GDP (ADP)和无机磷酸盐(图1中,例子IV),蛋白二硫化物异构酶活性(图1中,例子V)和一个磷酸化组蛋白激酶活性,视网膜母细胞瘤(RB)和P53 (VI)图1中,例子,存在,只有其中的一些活动也已确定在其他TGs [5 - 8]。

图1:通过TG的例子反应催化:(I)之间的酰基转移γ-carboxamide组蛋白/多肽glutaminyl残渣和ε-amino组蛋白/多肽lysyl残渣;(2)附件的聚胺的γ-carboxamide glutaminyl残渣;(3)脱氨基γ-carboxamide集团的一种蛋白质/多肽glutaminyl残渣;(四)GTPase活性;(V)蛋白二硫化物异构酶活动;(VI)蛋白激酶活性。

图2:一个两步转谷氨酰胺酶反应的示意图表示。步骤1:在Ca2 +活性部位的半胱氨酸残基与γ-carboxamide组反应传入glutaminyl残留的蛋白质/肽底物产生thioacyl-enzyme中间和氨。步骤2:thioacyl-enzyme中间与亲核伯胺反应底物,从而导致的共价连接amine-containing衬底glutaminyl受体和捐赠者再生半胱氨酰残基的活性部位。如果伯胺ε-amino集团捐赠lysyl残留的蛋白质/多肽,Nε——(γ-L-glutamyl) -L-lysine (GGEL) isopeptide债券形成。

充分的实验证据表明,一些TGs多功能蛋白有明显和调节酶的活动。事实上,在生理条件下,TGs的transamidation活动潜在的(9、10),而其他的活动,最近发现,可能是礼物。例如,在某些生理状态,当钙的浓度2 +增加,交联TGs的活动可能导致重要的生物过程。如前所述,一个最有趣的一些TGs的性质,如TG2,是能够绑定和水解三磷酸鸟苷,此外,绑定到三磷酸鸟苷和Ca2 +。三磷酸鸟苷和Ca2 +调节酶的活动,包括蛋白质交联,以互惠的方式:Ca的绑定2 +抑制GTP-binding和GTP-binding抑制了转谷氨酰胺酶的交联活动TG2 [5]。有趣的是,TG2丝毫没有序列同源性与heterotrimeric或低分子量g,但有证据表明TG2 (TG2 / Ghα)参与信号转导,和,因此,TG2 / Ghα也应该被列为一个大分子量蛋白。其他研究,我们表明,TG2 / Ghα可以调解的激活磷脂酶C (PLC)α1b-adrenergic受体[10],可以调节腺苷酸环化酶活性[11]。TG2 / Ghα还可以调解的激活δ1同种型PLC和maxi-K频道[12]。有趣的是,TG2 / Ghα保存的信号功能即使诱变突变失活的交联活动的活性部位的半胱氨酸残基[13]。

转谷氨酰胺酶的分子生物学

到目前为止至少有八个不同的TGs,分布在人体,已确定(表1)14 - 19 []。复杂的基因表达调控机制的生理角色,这些酶在细胞内和细胞外的隔间。在神经系统中,例如,一些形式的TGs同时表示[20]。此外,在最近几年,几种不同的拼接TGs的变种,主要在3 '端区域,已确定[23]。有趣的是,其中有一些是不同的表达在人类疾病,如阿尔茨海默病(AD) [24]。的基础上无处不在的表达式和生物角色,我们可以推测,这些酶的缺失将是致命的。然而,这并不总是如此,因为,例如,零TG2通常表型的突变体正常出生时(12日,25日,26日)。这个结果可以解释为其他TG基因的表达可能替代TG2失踪的同种型,虽然其他TG同种型突变与严重的表型,如层状鱼鳞癣一号同种型突变。科学研究表明,人类的主要结构,TGs分享一些身份在只有少数地区,如活性部位和钙结合区域。然而,高序列保护,因此,高度的保护TG2二级结构,TG3和FXIIIa表明这些TGs分享four-domain三级结构可以是类似于其他TGs [27]。

表1:当已知TGs及其生理作用。
TG 生理作用 基因地图位置 参考
因素XIIIa 凝血 6 p24-25 [14]
TG - 1 皮肤分化 14 q11.2 [15]
(角化细胞TG kTG)
TG 2		 细胞凋亡、细胞 20 q11-12 [16]
(组织TG, tTG cTG) 附着力、信号
转导
TG 3 毛囊 20 p11.2 [17]
(表皮TG eTG) 分化
TG 4 抑制精子 3 q21-2 [18]
(前列腺TG pTG) 免疫原性
TG 5 X (TG) 表皮
分化		 15 q15.2 [19]
TG 6 (TG Y) 中枢神经系统
发展		 20 p13 [19]
TG 7 Z (TG) 未知函数 15 q15.2 [19]

转谷氨酰胺酶在神经退行性疾病的作用

尽管许多科学报告表明,转谷氨酰胺酶活动参与神经退行性疾病的发病机制,迄今为止,然而,仍然有争议的实验研究TGs酶的作用在这些疾病取得了[28 - 30]。蛋白质聚集在受影响的大脑区域是许多神经退行性疾病的组织病理学特征[31]。20多年前阿兹等。[32],建议TG活动可能导致蛋白质聚集在大脑广告的形成。支持这一假说,τ蛋白已被证明是一个优秀的体外基质TGs[33、34]和GGEL神经原纤维缠结和发现了交叉连接配对螺旋丝的广告大脑[35]。有趣的是,最近的研究显示的bisγ-glutamyl腐胺在人体脑脊液,增加在亨廷顿氏病(HD) CSF [36]。这是一个重要的证据表明,蛋白质/多肽交联聚胺类确实发生在大脑,大脑,这是增加高清。TG活动也可以诱导淀粉样β-protein寡聚化[37]和聚合在生理水平[38]。通过这些分子机制,TGs可以有助于广告症状和进展[38]。此外,有证据表明TGs也有助于形成蛋白质的存款在帕金森病(PD)[39、40],在核上的麻痹(第四十一条、第四十二条)在高清,CAG扩张引起的神经退行性疾病的影响基因[43]。例如,受到多麸醯胺酸扩展域已报告的基质TG2[44-46]因此异常TG活动可能导致CAG-expansion疾病,包括高清(图3)。然而,尽管这些研究表明可能参与TGs的神经退行性疾病的蛋白质聚集沉淀的形成,他们没有表明是否异常的TG活动本身直接决定了疾病进展。 For example, several experimental findings reported that TG2 activity in vitro leads to the formation of soluble aggregates of α-synuclein [47] or polyQ proteins [48,49]. To date, as previously reported, at least ten human CAG-expansion diseases have been described (Table 2) [50-59] and in at least eight of them their neuropathology is caused by the expansion in the number of residues in the polyglutamine domain to a value beyond [35-40]. Remarkably, the mutated proteins have no obvious similarities except for the expanded polyglutamine domain. In fact, in all cases except SCA 12, the mutation occurs in the coding region of the gene. However, in SCA12, the CAG triplet expansion occurs in the untranslated region at the 5’ end of the PPP2R2B gene. It has been proposed that the toxicity results from overexpression of the brain specific regulatory subunit of protein phosphatase PP2A [56]. Most of the mutated proteins are widely expressed both within the brain and elsewhere in the body. A major challenge then is to understand why the brain is primarily affected and why different regions within the brain are affected in the different CAG-expansion diseases, i.e., what accounts for the neurotoxic gain of function of each protein and for a selective vulnerability of each cell type. Possibly, the selective vulnerability [60] may be explained in part by the susceptibility of the expanded polyglutamine domains in the various CAG-expansion diseases to act as cosubstrates for a brain TG (Figure 4). To strengthen the possible central role of the TGs in neurodegenerative diseases, a study by Hadjivassiliou et al. [61], showed that anti-TG2 IgA antibodies are present in the gut and brain of patients with gluten ataxia, a non-genetic sporadic cerebellar ataxia, but not in ataxia control patients. Recently, anti-TG2, -TG3 and -TG6 antibodies have been found in sera from CD patients, suggesting a possible involvement also of other TGs in the pathogenesis of dermatitis herpetiformis and gluten ataxia, two frequent extra intestinal manifestations of gluten sensitivity [62,63]. These last findings could suggest also a possible role of the “gut-brain axe” for the etiopathogenesis of human neurodegenerative diseases, in which the TG enzymes, in particular the TG2 enzyme, could play an important role [64-66].

表2:受到多麸醯胺酸的列表(CAG-expansion)疾病。
疾病 网站的神经病理学 CAG三联体数量 基因产物(蛋白质的胞内定位存款) 参考
正常的 疾病
克专业或亨廷顿氏舞蹈症(高清) 纹状体(中等棘神经元)和皮层后期 6-35 36 - 121 杭丁顿蛋白(n, c) [50]
1型脊髓小脑的共济失调(SCA1) 小脑皮层(浦肯野细胞)、齿状核和脑干 6-39 40 - 81 Ataxin-1 (n, c) [51]
脊髓小脑的共济失调2型(SCA2) 小脑、桥的核、黑质 15 - 29 35 - 64 Ataxin-2 (c) [52]
3型脊髓小脑的共济失调(SCA3)或Machado-Joseph疾病(MJD) 黑质、苍白球、脑桥的细胞核,小脑皮层 13-42 61 - 84 Ataxin 3 (c) [53]
脊髓小脑的共济失调型6 (SCA6) 小脑,脑干萎缩温和 4-18 21 - 30 钙通道亚基(1)(m) [54]
脊髓小脑的共济失调7型(SCA7) 光感受器和双极细胞,小脑皮质、脑干 7-17 37 - 130 Ataxin-7 (n) [55]
脊髓小脑的共济失调型12 (SCA12) 大脑皮层、小脑萎缩 7-32 41 - 78 大脑的特定调节亚基蛋白磷酸酶PP2A (?) [56]
脊髓小脑的共济失调型17 (SCA17) 神经胶质过多症和神经损失的浦肯野细胞层 29-42 46 - 63 tata结合蛋白(真沸点)(n) [57]
肯尼迪Spinobulbar肌肉萎缩(SBMA)或疾病 运动神经元(前角细胞,球神经元)和背根神经节 11-34 40 - 62 雄激素受体(n、c) [58]
Dentatorubral-pallidoluysian萎缩(DRPLA) 苍白球,dentato-rubral和丘脑核 编 49 - 88 Atrophin (n, c) [59]

图3:可能physiopathological突变杭丁顿蛋白的影响。一些突变杭丁顿蛋白的physiopathological角色,包括核夹杂物的形成,已经描述的图AP2 =脂肪细胞蛋白2;伯灵顿= bcl-2-like蛋白4;脑源性神经营养因子=脑源性神经营养因子;平静=钙调蛋白;CASP =还存在;CASP3 =半胱天冬酶3;CASP8 =半胱天冬酶8;海关与边境保护局=绑定蛋白质分子;哥伦比亚广播公司(CBS) = cystathionine-β-synthase; DCTN1 = dynactin subunit 1; GAPD=glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase; GRB2=growth factor receptor-bound protein 2; HAP1=huntingtin associated protein 1; HIP1=huntingtin interacting protein 1; HIP2=huntingtin interacting protein 2; Hippi; HIP1 protein interactor; NCOR1=nuclear receptor corepressor 1; RasGAP=p21Ras protein and GTPase-activating protein complex; TGs=transglutaminases; TP53=tumor protein 53.

图4:可能机制负责蛋白质聚合形成由TGs催化。转谷氨酰胺酶活性可能产生不溶性聚合物通过Nε——的形成(γ-L-glutamyl) -L-lysine (GGEL) isopeptide债券(图左)和N的形成,N-bis——(γ-L-glutamyl)聚胺桥梁(图右)突变杭丁顿蛋白。

支持假说的毒性作用的TG活动在其他神经退行性疾病,如阿尔茨海默病和帕金森病,TG活动已被证实诱导淀粉样β蛋白和α-synuclein齐聚和聚合在生理水平[67 - 69]。事实上,TG活动诱发protofibril-like淀粉样β蛋白装配protease-resistant和抑制长期势差[38]。因此,这些分子机制,TG活动也可能导致阿尔茨海默氏症的症状和进展。最近,TG2及其产品已发现isopeptide增加老年痴呆症和APPswe / PS1dE9双重转基因小鼠的大脑[70],而催化地活跃TG2 colocalizes Aβ病理学在阿尔茨海默病小鼠模型[71]。有趣的是,其他工作也表明TGs可能参与负责神经退行性疾病的分子机制[72]。特别是,低音部最近的工作等。[73],发现除了TG2,一号基因表达水平显著诱导中风后体内或体外由于氧化应激。此外,结构多样的抑制剂,用于一号及浓度,抑制TG2同时,神经保护。在一起,过去的研究表明,多个TG亚型,不仅TG2,参与氧化应激细胞死亡信号,同种型非选择性抑制剂TG将对抗氧化在神经系统疾病中最有效的。这些都是有趣的和有价值的研究,表明多个TG亚型可以参与神经元死亡的过程。因此,这些研究表明,大脑的参与TGs可以代表一个公分母在一些神经系统疾病,从而导致病理生理后果通过不同的分子机制的决心。

转谷氨酰胺酶活性的神经炎症作用

神经炎症中扮演一个重要的角色在各种慢性神经退行性疾病,也由病理特征特定蛋白质总量的积累。特别是,这些蛋白质的几个已被证明是转谷氨酰胺酶的底物。有趣的是,它最近被证明了转谷氨酰胺酶2 (TG2)也可能参与炎症的分子机制。在中枢神经系统、星形胶质细胞和小胶质细胞的细胞类型主要参与炎症过程。转录因子NF-κB被认为是炎症的主要监管机构,它是由各种各样的刺激激活包括钙流入,氧化应激和炎症细胞因子。最近,除了这些刺激,TG2可以激活NF-κB通过规范化途径[74]和[75]通过非规范途径。另一方面,NF-κB监管响应元素目前还在转谷氨酰胺酶2启动子[76]。在这些条件下,表达TG2 NF-κB持续激活的结果。一些研究结果强调TG2 / NF-κB激活的可能的作用途径在神经退行性疾病,包括阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症。在一起,这些证据表明TG2可能在神经炎症中发挥作用,可能导致生产的化合物潜在的有害的神经元细胞[77]。

转谷氨酰胺酶抑制的治疗方法

考虑到一个事实,到目前为止没有长期有效的治疗人类神经退行性疾病之前报道,然后选择性TG抑制剂的可能性可能的临床效益已经认真考虑。在这方面,取得了一些令人鼓舞的结果与TG抑制剂CAG-expansion疾病的初步研究与不同的生物模型。例如,乌洛托品(图5)是一个有效的体外酶的抑制剂,需要修改的半胱氨酸在活动网站[78]。因为TGs包含一个至关重要的活性部位半胱氨酸,乌洛托品有可能抑制这些酶由sulfide-disulfide交换反应。sulfide-disulfide交换反应结果的形成半胱胺和二硫化cysteamine-cysteine混合残留活性部位。最近的研究表明,乌洛托品降低了转染细胞表达的蛋白夹杂物数量atrophin (DRPLA)受到多麸醯胺酸蛋白质包含pathological-length域[79]。在其他的研究中,乌洛托品政府HD-transgenic老鼠导致平均寿命的增加和改善神经症状(80、81)。神经细胞内含物减少在这些研究[81]之一。尽管所有这些科学报告似乎支持转谷氨酰胺酶活动的直接作用的假说受到多麸醯胺酸的疾病的发病机制、乌洛托品也发现HD-transgenic老鼠的行动机制除了TGs的抑制,如还存在抑制[82],这表明这种化合物有累加效应在高清的疗法。目前,半胱胺已经在第一阶段研究人类与HD[83],但是一些副作用,如恶心、运动损伤和剂量时间表已报告的原因导致在第二阶段的研究在人类患者受到胱氨酸病(84、85)。 Another critical problem in the use of TG inhibitors in treating neurological diseases relates to the fact that, as previously reported, the human brain contains at least four TGs, including TG1,2,3 [22] and TG6 [86], and a strong non-selective inhibitor of TGs might also inhibit plasma Factor XIIIa, causing a bleeding disorder. Therefore, from a number of standpoints it would seem that a selective inhibitor, which discriminates between TGs, would be preferable to an indiscriminate TG inhibitor. In fact, although most of the TG activity in mouse brain, at least as assessed by an assay that measures the incorporation of radioactive putrescine (amine donor) into N,N-dimethyl casein (amine acceptor), seems to be due to TG2 [87], no conclusive data have been obtained by TG2 gene knock-out experiments about the involvement of this TG in the development of the symptoms in HD-transgenic mice [26,88,89]. Moreover, a recent scientific report showed that cystamine reduces aggregate formation in a mouse model of oculopharyngeal muscular dystrophy (OMPD), in which also the TG2 knockdown is capable of suppressing the aggregation and the toxicity of the mutant protein PABPN1 [90], suggesting this compound as a possible therapeutic for OMPD.

图5:乌洛托品的化学结构。

结论

众多科学报告涉及异常的TG活动在神经退行性疾病,但是今天我们正在寻找实验结果可以肯定确认TGs的直接参与负责这些疾病的发病的机制。然而,随着特定的TG亚型的假定的作用的结果,如TG2,在一些人类疾病,有一个相当大的兴趣在发展中这些酶的抑制剂。目前,乌洛托品是最常用的实验抑制TG2活动。除了乌洛托品,几种类型的TG2抑制剂已经发展到目前为止[91]。有趣的是,这些抑制剂取得了可喜的成果在实验性糖尿病模型[92]。因此,这些抑制剂的使用TGs可能也有用其他临床方法。尽量减少可能的副作用,但是,更多的选择性抑制剂TGs应该需要在未来。进步在这一领域的研究可以实现,如果可能,还通过pharmaco-genetic方法。

确认

这项工作是支持的意大利教育部和Regione坎帕尼亚(L.R. n。5德尔28.03.2002 finanziamento 2008)标题为:Identificazione e di caratterizzazione geni德拉transglutaminasi nel Sistema Nervoso在relazione喂sviluppo di malattie神经退行性(转谷氨酰胺酶基因的识别和表征的神经系统与神经退行性疾病的发展)的关系。

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