四个炔雌醇甲醚根化学与锌(II)酞菁环加成作用(4)的“点击”反应使用tetra-azidoethoxy取代锌(II)酞菁(3),alkyl-azido耦合反应实现了叠氮基组之间的3和烷基炔雌醇甲醚。烷基化反应进行了获得阳离子锌(II)酞菁衍生物(5)。新化合物化学特点是已知的分析方法。相比之下的吸收和荧光性质进行了研究。酞菁的吸收最大值3、4和5记录在约。转变为8 - 12海里在遥远的红色区域(680 - 684 nm)和荧光最大值(692 - 693 nm)比未被取代的ZnPc在DMSO (672 nm、680 nm)。单线态氧的研究一代的3、4和5显示值相对较高,如0.52 3;0.51 0.46 4和5。3.15 ns(3)的荧光寿命,3.25 ns(4)和3.46 ns(5)测定低于价值比使用标准ZnPc (3.99 ns)。高照片观察稳定化合物3、4和5。此外,光敏氧化胆固醇比较的3和4的氧化电位值远低于未被取代的ZnPc表明置换组的目标分子的光致氧化指数的影响。

著名的进步的光动力疗法(PDT)治疗方法与许多生物医学应用程序已被其他应用程序接受[1 - 4]。短暂,PDT程序涉及到一个在黑暗中无毒光敏剂(PS),精确的曝光后启动分子的光物理转换导致一代的单线态氧和其他活性氧(ROS)。光敏作用机制(能量或激发三重态的电子和质子转移PS)导致连锁反应,保持高度的反应物种的一代煽动破坏细胞的光敏氧化(5、6)。目前PDT已经评估作为替代治疗方法应对耐药性的快速发展的健康问题,因为它可能导致不可逆转的损害的自然生物分子细胞成分[7]。

敏化的结构特点PDT被称为与无序的光物理性质和交互的关键细胞[8]。电荷和疏水性和结构的位阻PS的分子必须考虑到一个更好的膜渗透的重要性的有效photo-destruction细胞附近的辐照。最新的知识关于PDT增敏剂的结构表明,带正电的化合物比阴离子和non-charged使用更有利的PSs。这是因为更足够的静电相互作用的膜。此外,PS分子倾向于与细胞膜相互作用通过外围取代基取代基与PS分子,还可以促进PS绑定到细胞表面(太阳,et al . 2019年)。在考虑细胞的成分,它非常同意之间的分子组脂质和类固醇高发生的膜的特点古典膜锚[9]。此外,他们的生物功能刺激PS膜结合受体识别的无序的自然类固醇细胞[10]。

自然植物固醇发生在酵母的细胞膜,以及植物和动物,有一个基本功能的建筑碎片在细胞的生长[11]。研究表明,胆固醇不能取代土著真菌麦角固醇典型,它必须是少量的内源性胆固醇[12]。有很多证据表明,植物固醇是重要的物理性质的膜通过控制刚度表示为膜的流动性及其细胞防御功能。有超过一百固醇在胆固醇及其同系物的生物体发生在细胞膜的氧化反应是众所周知的目标(赵,et al . 2020年)。

酞菁(pc)深入研究了过去二十年作为第二代敏化各种PDT用法[13]。尽管大量的新合成取代Pc复合物(mpc)具有先进的物理化学和光谱特性的出现,只有几个数字的人通过了临床应用的监管(Li et al . 2019年)。小说的研究和开发基于pc敏化光动力活动提前关注添加一些功能性组织目标,如肿瘤细胞或致病微生物[2]。一个可能的方法是生物活性和特异性化合物的连接到Pc的戒指。例如,通用电气(IV)电脑的bioconjugation胆固醇促进半个电脑有利的运输与低密度脂蛋白(LDL)进一步有利与膜细胞受体相互作用,加强本地化提高PDT功效[14]。众所周知质膜是经常固醇的主要住所。最原核的膜蛋白的影响含有磷脂和固醇在哪里位于每个单层或不均匀的分布在极少数情况下,他们可以接受再分配之间的单层膜(所谓的“触发器”)。数量有限的研究目前的光敏剂分子与炔雌醇甲醚或其他类固醇对照片——物化性能、光致氧化潜力[15]。

这项研究提出了新的锌(II)配合phthalo-cyanine与炔雌醇甲醚(4)环加成反应(“点击”)和阳离子衍生物5甲基化后准备。研究了酞菁的3、4和5相比ZnPc主要光吸收的相关性质,荧光和单线态氧代指光敏作用过程和PDT的应用程序。azidoethoxy的角色置换组ZnPc环3和4的炔雌醇甲醚替代通过三唑环是评估和ZnPc的光敏氧化胆固醇。5的碱化反应轻微影响的主要物理化学性质。

化学物质

用于合成和纯化的溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM),四氢呋喃(四氢呋喃)和n-pentanol后使用额外的治疗[16]。无水碳酸钾等固体和锌(II)醋酸二水合物干在玻璃炉前使用。未被取代的酞菁锌1 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) 4-iodomethane和2-bromoethanol购买从奥尔德里奇(FOT, BG)。净化是由闪光色谱法在硅60(0.04 - -0.63毫米)和Bio-Beads S-X1 Bio-Rad(200 - 400目)。4-nitrophthalonitrile起始化合物,2-azidoethanol(1)和4 - (2-azidoethoxy)邻苯二甲腈(2)计划1所示,准备以下类似的过程[23]。用作单线态氧清除剂1,3-Diphenylisobenzofuran (DPBF)购买的丙烯酰胺分析(Labimex, BG)。胆固醇作为一个无水粉被命令从σ(FOT,保加利亚)。

合成

合成2(3),9(10),16(17)、23日(24)-Tetrakis 2 - (azi-doethoxy)锌(II)酞菁(3):锂粉添加到2毫升干燥n-pentanol,刷新与氩然后搅拌持续60°C到锂完全溶解。溶液冷却到室温,134毫克(0.582更易)4 - (2-azidoethoxy)邻苯二甲腈(2)补充道。然后反应混合物加热到120°C下氩2 h后温度下降到80°C。二水醋酸锌(II)的盐(2.33更易)与氩添加和刷新。反应混合物搅拌额外2 h,冷却后的产品是孤立的己烷。获得良好的绿色沉积物被离心洗几次和孤立。进行柱层析硅胶的洗脱液四氢呋喃:己烷(3:1)。产量:40毫克(30%);C₄₀H₂₈N_20.O₄锌;m·w。:918.19克/摩尔;傅立叶变换红外光谱(KBr):ν,厘米¹:3066 (Ar ch), 2927 - 2856 (aliph。ch), 2107 (N₃),1609 (C = C), 1123 - 1041 (C-O-C), 956, 858, 745, 649。¹H-ЯМР(d₆dmso),δ,ppm: 4.04 - -4.03 (m, 8 h, CH夹),4.72 - -4.71 (br 8 h, CH夹),7.35 - -7.31 (m,¹H, CH arom), 7.61 - -7.51 (m, 4 H, CH arom), 8.38 - -8.27 (m, 4 H, CH arom), 8.84 - -8.75 (m, 3 H, CH arom);紫外可见(DMSO):λ_马克斯,纳米(日志ɛ):680 (5.42);614 (4.77);353 (5.07)。MALDI-TOF-MS m / z: MALDI-TOF (+): 915 (m 2 h)⁺887 [M-2N 2 h]⁺;861年[M-4N - h)⁺。

合成2(3),9(10),16(17)、23日(24)-Tetrakis (mes-tranolethoxy)锌(II)酞菁(4):化合物3(41毫克,0.045更易)与炔雌醇甲醚混合(69.8毫克,0.225更易)CuSO₄。5 h₂O(56毫克,0.225更易)和抗坏血酸钠(90毫克,0.45更易)溶剂DMF / DCM和H₂O(比),反应混合物在室温下搅拌在氩36 h。产品与DCM -水提取,然后通过柱色谱法纯化使用四氢呋喃:己烷(3:1)作为洗脱液。产量:22毫克(23%);C_124年H_132年N_20.O₁₂锌;分子量:2159.91克/摩尔;红外光谱(ATR)ν(厘米¹):2952 - 2854 (Aliph。碳氢键),1722 (s)(“肾上腺脑白质退化症”。C = O)、1609、1577 (Arom。C = C)、1256、1034 (C-O-C), 919, 866, 843, 702。紫外可见(DMSO):λ_马克斯,纳米(日志ɛ):684 (4.76);615 (4.16);350 (5.05)。MALDI-TOF-MS m / z: 2163.318 [m + 3 h]⁺。

合成2(3),9(10),16(17)、23日(24)-Tetrakis met-hoxy (mestranolethoxy)锌(II)酞菁(5):化合物4(30毫克,0.014更易)溶解在干燥DMF(2毫升)和过量的碘甲烷(0.084 12毫克,更易)补充道。反应混合物在室温下搅拌氩为24小时。产品是由色谱纯化使用DCM和乙醇的混合物(10:1),然后在真空干燥。产量:24毫克(62%);C_128年H_144年我₄N_20.O₁₂锌;分子量2727.69克/摩尔;红外光谱(ATR)ν(厘米¹):2345,2278,1712,1472,1460,1403,1337 - 1232,1094 - 1016 (C-O-C), 879, 854, 746, 668。紫外可见(DMSO):λ_马克斯,纳米(日志ɛ):681 (4.92);614 (4.23);340 (4.81)。MALDI-TOF-MS m / z: 560.200 (M-4I) 4⁺。

光物理、光化学测量

物理化学性质的实验部分酞菁3、4和5中描述的补充材料。

胆固醇光敏氧化

刚做好的反应混合物包含已知的大量研究光敏剂(3、4和ZnPc)和胆固醇浓度为0.05 M,所有放置在10毫升玻璃小瓶包装铝箔。酞菁的整除被股票的解决方案在二甲亚砜(DMSO)和添加到胆固醇溶液在二氯甲烷(CH₂Cl₂)。过程调整研究光敏剂产生单线态氧(II型机制)的主要氧化试剂研究脂质氧化[15]。三种类型的控制准备:(1)sensitizer-free样品没有酞菁和光线,(2)相同的光剂量的辐照样品光敏样品和(3)黑暗控制包含研究酞菁未经辐照的样品。射线实验样本进行发光二极管(LED)在635 nm和365 nm光后的潜伏期5分钟。光剂量的8的范围,17日,25、34和j . 42厘米²功率密度的30 mW.cm²被应用。所有的实验进行了一式三份不同酞菁的浓度。脂质氢过氧化物(ChlOOH)测定根据micro-method基于碘量滴定的测定过氧化值(PV)(早上,et al . 1995年)。PV积累的结果绘制。结果给出了基于三个独立实验的标准偏差。获得的曲线为过氧化氢积累是转达了理学硕士¹。

三个锌(II)酞菁、一个替换四个azidoethoxy组(3)和第二与炔雌醇甲醚四根1,2,3 -苯三唑稠环(4)和阳离子导数得到甲基碘化(5)进行了研究与相对较高的照片——物理化学属性的值。对胆固醇的光敏氧化代替ZnPc3和4的的值远低于未被取代的ZnPc。考虑到荧光,单线态氧炔雌醇甲醚共轭ZnPcs的光致氧化潜力,这两个特性为PDT应用前途的敏化。

合成

五个步骤合成路线方案1显示了用于制备一种新型锌(II)酞菁与炔雌醇甲醚(4)及其导数分成四部分(5)轴承四阳离子电荷,在每个三唑稠环。在这项研究中,邻苯二甲腈前体的4 - (2-azidoethoxy)邻苯二甲腈的合成(2)商业2-bromoethanol 2-azido乙醇为根据文献[16]。类型SNAr取代反应的化合物(1)与4-nitrophthalonitrile [17]。这包括K的存在₂有限公司₃为基础,在干燥DMF在40°C下氩获得化合物(2)在高产量和纯度。目标tetra-azidoethoxy-substituted锌(II)从腈合成了酞菁(3)(2)在n-pentanol DBU下降,110°C,在氩。cyclotetramerization开始添加锂岩屑,溶解在干n-pentanol反应的开始。然后,二水醋酸锌(II)添加到获得复杂的化合物(3)的总反应时间5个小时。叠氮化四组之间的联系- azidoethoxy锌(II)酞菁(3)和炔的炔雌醇甲醚进行了耦合后的反应。反应由Rоlf Huisgen称为“点击”是一种azide-alkyne或1,3-dipolar加成反应和最近介绍了酞菁合成[18]。应用1 eqv的反应条件。CuSO₄。5 h₂O和6 eqv。抗坏血酸钠的混合物DMF / DCM: H₂O(比)在室温下拨款。共价键通过1、2、3-triazole-fused杂环化合物(4)似乎适合碱化反应的下一个反应。过量的反应是执行methyliodide在干燥DMF在室温下(24小时)为阳离子化合物(5)。新的酞菁被flash在硅胶层析纯化洗脱液混合物的四氢呋喃:十六进制(3:1)或Bio-beads SX-3珠子和DCM作为洗脱液。所有新化合物的结构由红外光谱分析,¹H NMR, MALDI-TOF质量和紫外可见光谱技术。

2-Azidoethoxy取代锌(II)酞菁(3)被消失的峰值为2230厘米¹对于C≡N拉伸的傅立叶变换红外光谱峰值邻苯二甲腈衍生物(2)方案1。芳香的山峰CH 3066厘米¹和脂肪族CH 2927 - 2856厘米¹被观察到。的形成phthalocyanine-mestranol共轭(4)证实了N的消失₃拉伸达到2107厘米¹傅立叶变换红外光谱。同时,芳香CH和脂肪族CH拉伸峰出现在2952 - 2854厘米¹和1722 (s)、1609、1577厘米¹在红外光谱分别。分成四份导数5显示信号的芳香CH 3165, 3019厘米¹和脂肪族CH在2972 - 2754厘米¹。的质谱研究了酞菁获得使用蒽三酚(DIT)谱矩阵。分子离子峰出现在m / z: 915.87 [m] +酞菁3 m / z: 2163.318 [m + 3 h]⁺对酞菁4 m / z: 560.200 (M-4I)^{4 +}在酞菁5 MALDI-TOF质谱。的¹核磁共振光谱的化合物,尽管广泛的山峰都发现芳香地区的光谱。2的结构(3),9(10),16(17)、23日(24)- tetrakis (2-azidoethoxy) phthalocyaninato)锌(II)(3)证实了¹核磁共振光谱。4.04 ppm, 8.84 ppm之间的信号出现。取代基的质子和酞菁环观察在他们预期的地区。¹核磁共振光谱的化合物4和5之后,两人都是难以描述。铜面具的信号特征,或因为锌(II)的聚合酞菁与炔雌醇甲醚根物。

吸收和荧光性质

开始利乐的吸收光谱,azidoethoxy取代锌(II)酞菁3和共轭炔雌醇甲醚4和5分成四份导数研究了不同浓度在DMSO解决方案(图1)。

酞菁的3、4和5的显示大幅Q波段的吸收在680 nm,分别为684 nm和681 nm。新的酞菁显示增色了吸光度比基本ZnPc分子(672海里)。特征B乐队(俗)330 - 365 nm之间表现出广谱(图1)。俗乐队出现在340 nm(3), 350(4)和353 nm(5)这是典型的Pc化合物。吸收光谱被记录在不同的染料浓度在DMSO溶液(图1)来计算消光系数(e)的值,该值插入图1 q波段。获得的光谱对化合物的浓度范围显示单体的研究状态和法律根据Beer-Lambert-Bouguer在DMSO解决方案[19]。

酞菁(3)的荧光光谱和轭合物(4和5)显示红移最大值约。12海里相比他们的吸光度a - c(图2)。新化合物的排放最大值在692 nm记录器(3),693(4)和693 nm(5)分别在激发波长为610 nm。图2介绍了激发光谱,如在协议表明均匀的吸光度为三个研究酞菁分子解决方案。时间分辨荧光研究中进行了励磁的360,610和660海里基于time-correlated单光子计数方法。看到的mono-exponential曲线研究了酞菁3、4和5获得(图3)。这表明荧光属于解决方案与结构同一分子的物种。获得的荧光寿命也相对类似的值(3.15、3、25和3.46 ns)但低于相同参数的基本分子(ZnPc 3.99 ns)。这对不同观察经常发生取代酞菁与高或低的值测定单线态激发态的属性依赖的性质置换组[20]。荧光寿命azidoethoxy -取代基化合物3 (3.15 ns)显示值略低于4 (3.25 ns),分成四份导数5 (3.46 ns)。获得希望的属性值的单重态,特别是阳离子共轭5表明,光物理性质研究了酞菁适合PDT的用法。

单线态氧代

光敏作用的主要细胞毒性产品在酞菁的存在被认为是单线态氧[21]。有关的实验评价新酞菁的单线态氧产量是由间接化学法和复合(DPBF)这是一个单线态氧清除剂。分子的光致氧化的速度是评价信号从DPBF的吸收最大值416海里(图4)。

反应的控制是由记录研究了酞菁染料的吸光度(3、4和5)辐照前后。结果表明,应用辐照没有分解敏化进行了研究。DPBF的解决方案有或没有光的光谱也被记录为控制DPBF的光漂白,因为生成的单线态氧[22]。起始酞菁配合4和5显示3和单线态氧代在DMSO 0.52(3), 0.51(4)和0.46(5)计算出的速度减少DPBF吸光度在领导635海里辐照(图4)。量子产生单线态氧酞菁3发现有点高于共轭4和5可能是由于一些物理淬火由于取代基[23]。

光敏氧化胆固醇

胆固醇的生成氢过氧化物(ChlOOH)的光敏氧化胆固醇的酞菁3、4或ZnPc和辐照导致635海里测定(图5 a, b)。我们可以看到有一个积累的氢过氧化物增加光剂量增加。更高浓度的影响ZnPc(70海里)的光剂量并没有显著的胆固醇氧化过程。因此,可以解释的初始积累主要氧化产品,ChlOOH在学习一段时间。能够很好的证明,酞菁为单线态氧敏化引起的光敏氧化,主要介导的兴奋单线态氧(1 o2)即II型机制。Girotti,[24]描述了反应遵循方程:

胆固醇+ O₂+hν+敏化剂→[¹O₂)→5α-ooh + 6α-ooh

选择浓度范围有氧化产品由于光敏氧化。获得的动能曲线呈现在图5中,b显示班轮积累氢过氧化物的增加光剂量。增加的浓度在剂量0.07μM ZnPc胆固醇氧化过程没有影响,即主要氧化产物的积累(5α-ooh和6α-ooh),作为一个函数分别为光反应时间和剂量。的浓度线性已经被保存在新合成化合物3的达到1.0μM。这不是化合物4的情况。然而,氧化率的变化发生在所有情况下的光敏氧化。显然,氧化速率取决于感光剂的结构,另一方面它的浓度。

获得的值存在的氧化率研究增敏剂在不同浓度表1中给出。从获得的结果,研究了新化合物3和4都有几乎相等的氧化率(≈4.3 x 10⁶)高0.07μM而起始ZnPc确保8倍(36.1 x 10⁶在同一浓度。)3的浓度增加了10倍(从0.07到0.7(μMμM)导致4倍高氧化率。相比较而言,相同的浓度增加,但低一个数量级值(0.007 - 0.07μM)的ZnPc更高的氧化过程确保8倍。表1中所示的氧化率的计算值存在一系列研究酞菁的浓度。结果表明,取代酞菁3和4都有几乎相等的氧化率的4.3 x 10⁶0.07μM而未被取代的ZnPc反应更强率为36.1 x 10⁶在同一浓度。浓度之间的依赖性得到酞菁和ChOOH图5中给出了c, d。见0.07μM和1.0之间的浓度范围μM化合物3曲线的线性相关的研究时间间隔(图5 d)。以防ZnPc氧化产品(ChOOH)的水平提高后的指数曲线浓度0.07μM(图5)。

结果表明,胆固醇经历更快的光敏氧化存在未被取代的化合物比与azidoethoxy替换后ZnPc——小组3和炔雌醇甲醚化合物4。也许轻微的胆固醇氧化速度比控制在PDT效应为主要目标生物分子[25]。这些观察可以用来确保治疗的结果比敏化剂严酷的氧化过程引发的管理。

物的锌(II) -phthalocyanines与炔雌醇甲醚阳离子导数的基础上合成了锌(II)酞菁有四个azidoethoxy组(3)。3成功进行替换的点击反应产生的酞菁4。链接器组三唑环的碱化反应实现了由一个甲基三唑单元。酞菁的3、4和5与物理化学性质进行了研究,显示红色荧光的变化特征maxima红光对于地区和相对较高的单线态氧代在红灯曝光。物理化学性质以及胆固醇光敏氧化显示的有前途的潜在炔雌醇甲醚与ZnPc光敏剂。此外,研究了胆固醇的目标分子的光致氧化能力3和4的存在而环ZnPc分子。结果表明,取代基的增加改善ZnPc分子的物理化学性质和可能导致温柔和可控氧化潜力的PDT例行公事。

总结

这项研究包括调查有关应用程序的新敏化光动力治疗。三个新的酞菁合成四——取代锌(II) -phthalocyanine复合物和新酞菁的主要物理化学性质进行了研究。酞菁配合物的氧化电位的光敏氧化胆固醇为主要目标分子在细胞膜进行了研究。

由于KP-06-H保加利亚的国家科学基金项目₂9/11,2018。

附录a .补充数据

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