Venomics和antivenomics数据:当前和未来的角度来看

毒液已经引入了一个非常复杂和排外性的组学技术的最新进展。这些方法揭示了一个新的见解venomics毒液研究。下毒毒的动物是一个全球性的关注由于重要医疗物种的分布世界各地。下毒的受害者的治疗依赖于准确、快速鉴定动物物种有不同的检测方法。近年来,新方法引入了基于分子和免疫学技术。种有毒的动物的精确诊断治疗与特定的抗蛇毒血清是一个重要的因素。Venomics和antivenomics数据集帮助选择特定的抗蛇毒血清或小说抗蛇毒血清的生产更大的功效。

在进化的过程中,从连续重复出现多基因家族的基因参与生理蛋白质的生产。然后老基因的复制副本毒液腺会产生蛋白质与一个新的函数毒素[1]。非同义突变的高速率的多基因家族和低重复基因毒素证明选择的编码序列的压力导致基因序列的多样性和毒液功能[2,3]。包括自然选择的进化机制和遗传漂变对毒液合作成功的进化和有毒的动物与其他动物的互动。组件正在经历丰富的积极的选择和强劲的漂移力量的强大的力量。相比之下,弱的力量选择性约束导致替代有害突变的基因序列[4]。尽管增加毒液功效通过毒液生存进化,有许多条无毒的动物失去了它们的毒液系统在进化过程中由于优化成本和收益[5]。

一般来说,生理元素和毒液中存在一个循环的多样性相互依赖和他们共同进化的原因是大量毒液内容的多样性。因此,毒液已经发展成为一个生物物质分子多样性,活动,和特异性,可以针对这些生理元素。这些结果的证据之间的联系人和毒液不仅作为捕食者和猎物互动而且除此之外交互[5]。毒液的行之有效的复杂性质,有趣的是,尤其是在venomics研究最新进展的帮助下,吸引了研究人员的关注甚至超过之前的毒液和有毒的动物。在本文中,我们将讨论的角色venomics antivenomics数据集在发展特定的抗蛇毒血清治疗。

Venomics

近年来,动物毒液的研究由于高度敏感和高通量技术的发展如基因组学、转录组、蛋白质组学、代谢组学和介绍了大规模数据从毒液称为venomics,生物和临床毒液和开辟了新的机遇(6 - 12)的应用程序。改进这些技术之前,毒液的研究主要集中在单一的毒液毒素或组件和研究他们的结构和功能。发展新方法如反相高效液相色谱法(rp)和质谱(MS)帮助我们识别各种动物毒液和其内容。随后,我们的信息的广度协助系统发育进化过程的研究和跟踪后毒液动物毒液是调制的自然压力,如基因突变、遗传漂变,自然选择最优适应[13]。除了自然压力毒液多样性和毒液适应特定的函数,和大量的毒液组件构成影响当地环境条件,地理和遗传分离因素导致种内动物毒液多肽或蛋白质的多样性适应环境(14、15)。毒液的发展是一个重要的事件的原因多年有毒的动物的生存。Venomics系统发生的研究数据可以提供信息。共享类型的多肽或蛋白质提供信息从招聘的模式动物毒液,多肽或蛋白质的常见类型可能被招募到蛋白质组lineage-7splitting之前考虑物种在进化(16、17)。

例如,约132种蛇毒液蛋白质组信息的研究在过去的十年里收集蛇毒的比较数据分析。除了四个主导和六个二级蛋白质类在这些物种中,许多不同的毒液成分和丰富的组件[13]。蛇毒复杂混合物的几种酶,蛋白质,多肽,和许多其他组件富含强效生物活性分子如毒素特异性高,功效,和快速的性能目标;这些都是有利于维护和狩猎,同时也赋予许多医疗福利。全世界大约有375种毒蛇,它们的毒液是一个很好的小说毒素的来源。蛇毒数据库(SVDB)包含所有信息在毒蛇,它们的毒液成分、和功能(https://www.snakevenomdb.org/)。

除了蛇以外,许多研究把重点放在了其他危险和有毒的动物,如锥形蜗牛,蝎子和蜘蛛。venomics分析从一开始,不同种类的蝎子已经被研究人员认为。基因组、转录组和蛋白质组的分析不同种类的蝎子演示了他们的基因和蛋白质的分子多样性包括典型和非典型的蛋白质家族,毒素家族是一个主要的组蛋白在它们的毒液如钠离子和钾离子通道毒素。同时,venomics分析介绍了许多新颖的毒素(在18到22岁的)。有趣的是,除了蛋白质组的毒液,存在一些化学元素如钠、钾、钙、铜、锌和锰与不同浓度的毒液协助代表的毒液函数及其药理应用[23]。锥形蜗牛是其他重要的有毒的动物约800种,每个生产一种独特的蛋白质组与超过1000个组件包括各种cysteine-rich肽或conopeptides。Venomics锥形蜗牛的数据有助于毒液成分的发现和描述的组件以及增加小说的数量肽。他们也揭开神秘的芋螺毒液复杂性可以帮助加速毒素的应用[24]。例如,质量和数量的差异各标本毒液毒管显示不同部分的不同部分的毒液管是专门用于生产特定的个。也,翻译后修饰肽增强多样性的存在和存在替代乳沟网站组件[25],序列的标本来自同一物种之间的地区差异在同一地理区域(途径),复杂性取决于饮食[29]的宽度以及不同刺激类型包括掠夺性或防守毒液感兴趣的(30、31)。 Many novel components with pharmacological features have been introduced in spider’s venom through ongoing venomics data. Venomics data indicate that many toxins in spider’s venom are cysteine-rich peptides with 3-9 kDa molecular weight [32], and the Inhibitor Cysteine Knot (ICK) motif is the most structural motif of these toxins among many various species of spiders. These results confirm the conservation of these classes of toxins among them [33-35]. Interestingly, the spider venom changes during its lifetime and development; these changes can be a result of various predation-prey interactions in different periods of life such as demand of mate for males with these changes being examples of constant ontogenetic changes [36]. These are examples of venom diversity and today there is much evidence of venom variations from various animals by venomics studies.

最近,venomics数据正在改善通过应用新方法快速、有效,并且很容易通过芯片上的技术方法[37]以及新的见解,如利用蛋白质组学技术为研究蛋白质的组成的细胞外囊泡[38]。进化我们的信息从有毒的动物和它们的毒液近年来先用不同的方法提供了一个全面的目录毒液成分和毒液多样性的临床和药理应用程序。它还帮助我们管理的医疗服务为有毒的受害者,因为他们需要他们的特殊救济根据每个物种的有毒的动物。有趣的是,尽管许多物种之间的毒液成分是相似的和大部分的组件属于主要功能的蛋白质类,他们有各种各样的氨基酸序列和抗原表位的结构,可能会造成需要特定抗血清对每个物种[39]。

全球发病率和死亡率的原因之一是动物咬伤尤其是在非洲和东南亚。大量的下毒与蛇咬,每年有超过500万人被咬,240万人envenomed和94000 - 125000年死蛇(https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/animal-bites)。死亡或其他健康后果的下毒人强调需要提供及时的医疗服务。

下毒是一种严重的导致的发病率和死亡率在世界的不同地区特别是热带和亚热带地区尤其是毒蛇咬伤也引入了一种被忽视的热带疾病,世界卫生组织(世卫组织)。下毒的常见并发症由不同种类的蛇是神经毒性。急性神经肌肉麻痹神经毒性的主要表现,严重的健康后果的毒蛇咬伤事故的原因[40]。封锁的神经毒性神经传递,以及血液凝固和中断触发免疫系统2型表面变质的流行和著名的后果是许多种动物毒理学研究引入了人类[5]。因为表面变质的动物是人类健康问题,检测的最新进展有毒的动物物种基于抗原抗体相互作用[41]以及分子检测[42]常见物种的特定地区促进下毒的治疗病人通过特定的抗蛇毒血清。

表面变质的诊断

表面变质的诊断是根据临床和实验室的因素。除了一般的实验室诊断血液参数,识别venom-specific抗原或抗体抗原的血液或其它体液通过检查确定动物物种和有效的抗蛇毒血清的治疗发挥了重要作用下毒的受害者。因此,治疗下毒的受害者,有两个重要的因素,包括准确的诊断动物物种和特定的抗蛇毒血清治疗。方法基于免疫学技术已经被研究人员使用,如凝胶免疫扩散、免疫荧光,红血球凝聚,免疫电泳,放射免疫检定法(RIA),酶联免疫吸附试验(ELISA / EIA)和光学免疫测定[43岁41]。在这些生物检测系统基于免疫反应,RIA和ELISA是更常见的由于他们足够的特异性和敏感性。ELISA技术提供了更多的益处,比如便宜,简单、试剂稳定,不同的样本检测包括血液和其他生物液体[44]。从很多年前,微量滴定板涂有特殊毒液或毒素抗原的抗体被用于直接和间接ELISA[41],分别建立了基于ELISA检测甚至世界各地的商业套件等敏感地区常见的蛇澳大利亚(45、46)、埃及和越南[47]、[48]。另一个快速、特异和敏感的蛇毒检测设备已经使用基于光学免疫测定(伊)四个重要南越的蛇。在这种方法中,物理分子薄膜的厚度变化引起的特定绑定的抗原和抗体可以通过光反射从黄金变成紫色或蓝色,取决于光层的厚度或抗原抗体复合物的形成[49]的数量。近年来,许多已经努力提高准确性、敏感性,特异性,并减少测试响应时间,测试成本和可移植性基于抗原抗体复合物为及时发现有毒的动物和提供卫生保健服务。 These services include detection based on surface plasmon resonance spectroscopy or detection based on chip with a highly sensitive transducer and quartz crystal microbalance (QCM), which are integrated by biosensors for venom detection [50,51].

分子识别技术的应用介绍了动物毒液的采用聚合酶链反应(PCR)在2001年。由于缺少足够的基因序列信息,选择cobrotoxin-encoding基因可以区分monocellate眼镜蛇和其他常见的蛇在泰国[42]。然后,在2005年蛇物种的DNA条码技术法识别从干蛇毒液。在这种方法中,DNA提取和线粒体12 s基因的测序支持蛇物种的识别通过比较序列和基因数据库,并有助于构建物种的DNA条形码可以用于匹配的条形码序列未知标本[52]。DNA条形码等其他线粒体基因的COI和Cytb基因来自16个蛇物种在泰国建立了。结果表明,更好为DNA条码技术和细胞色素氧化酶(COI)基因识别这些物种由于更多的内部和种间序列差异的基因。DNA条形码和小说特有的多重PCR试验被用于精确和快速识别。同时,特定毒素生产厂家数显著减少对这些物种产生的保护下毒受害者[53]。在第一个队列研究,蛇物种识别基于PCR技术进行临床方法在尼泊尔南部近749种蛇蛇咬伤患者在25.9%的情况下被发现。有趣的是,大多数的下毒患者条无毒的蛇咬伤物种[54]。 Another method called peptide barcoding was introduced and tested for scorpions. In this approach, the extracted venom of scorpions through a simple protocol was used for identification of species by MALDI-TOF mass fingerprints database of venom barcoding [55].

Antivenomics

的选择和治疗与特定的毒素生产厂家数显著减少构成的重要一步的治疗下毒的受害者。选择特定的毒素生产厂家数显著减少是由临床医生作出决定,这取决于特定的有毒的动物物种。抗蛇毒血清是获得免疫的动物;使用非特异性抗蛇毒素生产厂家数显著减少由于不准确的识别有毒的动物物种或者难以接近的单一的抗蛇毒素,引起严重的免疫反应与各种副作用甚至死亡的概率在某些下毒受害者[41]。

Antivenomics proteomics-based方法提供免疫毒素的大轮廓完全被抗体和毒素没有或较差的抗蛇毒素抗体的识别。探讨抗蛇毒血清的效果,我们需要信息中和体内抗蛇毒素的影响和antivenomics[56]分析数据。基于antivenomics方法的进步,有三代antivenomics方法。第一代antivenomics是识别的方法免费免疫沉淀反应抗原和抗原的毒液也决不能抗体,rp技术。第二代首先确定绑定和释放毒液抗原和提供了一个与整个毒液色谱定量比较。最后,抗蛇毒血清的质量和数量与一系列venom-antivenom浓度进行分析,以确定一定数量的抗蛇毒素中和一个特定数量的毒液的第三代[57]。

克服缺陷的当前的下毒抗蛇毒血清治疗受害者,antivenomics创造了机会通过我们可以研究不同anivenoms反对各种各样的毒液。该方法揭示了满意的功能或当前的抗蛇毒血清中和不足。为一些物种没有特定的抗蛇毒素,hetero-specific和多价抗蛇毒血清检测免疫大antivenomics分析。重要的中和毒素和危险的影响取决于物种的毒液成分决定了抗蛇毒素是否适合下毒的治疗受害者[58][59,60]。尽管抗蛇毒素的黄金标准生产的中和效果毒液致命性的影响,根据毒液成分及其病理生理的影响,中和其他毒素与各种影响的抗蛇毒血清也应该被认为是[61]。例如,毒液的Crotalus什麽亚种在巴西包含crotoxin神经毒性的主要毒素和myotoxicity + crotamine影响较低的毒性和诱导的骨骼肌痉挛。Crotalic抗蛇毒素无法识别或中和crotamine;可能的毒液注射抗蛇毒素的动物生产缺乏crotamine。或者,它可能是由于低分子量的crotamine刺激动物的免疫系统。因此,我们可以应用venomics和antivenomics分析优化抗蛇毒血清[62]。

除了调查当前的抗蛇毒血清,有报道称各种见解新颖的抗蛇毒血清的生产,如小分子抑制剂与酶活性对组件,寡核苷酸适配子基于肽或寡核苷酸和重组抗体组件有或没有酶活性。因此,抗蛇毒素发展取决于毒液成分和复杂性尤其是毒素和它们的功能(63、64)。

毒液死亡率和发病率的原因是人类和人类的有毒的动物互动。在大多数情况下,毒液检测是基于证据的下毒病人或爬虫学者的报告。因此,有一个基本要求毒液检测更多的功能性质。近年来,有很多努力准确检测和基于分子与特定的抗蛇毒血清治疗方法。根据毒液研究的进步,将会有新的机会下毒的受害者和其他许多疾病的治疗。

作者想表达感谢教员在医学遗传学部门,学院的先进技术在医学、Golestan大学医学科学。

作者的贡献

M O, N Y导致设计和组合的审查。S O, M M和M O准备初稿。F K-L和批判性的修订草案。所有作者同意最后的手稿。

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