目前，电晕病毒是世界上最燃烧的主题。目前没有药物可用于治愈100％。这么多公司试图尽快达成。该产品的基本特征是“糖碳水化合物无毒”。Galectin是一种识别碳水化合物的蛋白质，并调节与免疫系统相关的细胞内和细胞外相互作用。在一些情况下，半乳菌菌作为胶水使分子在一起。该研究的主要重点是细胞外相互作用。半乳菌素已经成为炎症反应的放大器或沉默，能够在先天和自适应免疫细胞以及滑膜成纤维细胞中进行协调复杂的调节电路。半乳菌素负责T细胞能量，并防止LFA-1凝集素（以蓝色描绘）聚结，并粘附在靶细胞上以用细胞毒素破坏它。选择材料和包装类型的过程还为包装科学家寻找新的生物送货选择。 Most injectable protein products were supplied in some sort of glass vial, prefilled syringe, and cartridge. That product having high Ph content there is a chance of “delamination “from inner surface of glass vial. With protein-based drugs, the biggest issue is the effect of packaging derivatives on the protein’s three-dimensional and surface structure. These are effects that relate to denaturation or aggregation of the protein due to oxidation or interactions from contaminants or impurities in the preparation. The potential for these effects needs to be carefully considered in choosing the container and the container closure system.

目的和特殊角色

a)开发商业上可行的包装和普通民众能够负担得起的产品。

b）选择合适的包装材料和创新设计，可以是用户友好的。

c）包装材料必须与产品兼容。

d）产品和包装最佳地设计，以满足其预期用途。这尤其适用于包装材料，只能根据需要尽可能耐用，以满足其预期目的。

e）包装材料的控制是艺术品;需要广泛的努力和充分的经验。卫生保健机构是大规模的废物生产商。

药物

由表征糖分子发起的仲裁。

此外，为了提高ph值，还需要在室温下进行溶解。

⑤需要用乙醇洗涤物质并在室温下灭菌，并在50ml无菌小瓶中灭菌。

➣在病毒进化路径中，看起来湾捕获了宿主半乳糖基因并将其插入其尖峰基因的末端。S1-NTD COVE具有在不同的COVE属中分享的半乳糖型折叠，但它们被编程为识别不同的糖受体。理论嫌疑人来自宿主半乳糖蛋白的病毒凝集素，但演化了半乳筋折叠以避免免疫系统。

证明其与病毒结合，作为入侵抑制剂。

➣与病毒的结合浸泡了视觉。肝脏过滤出气蛋白抑制剂，视觉仍然附着。

➣油门对巨噬细胞的贩运到感染部位。

➣去除T细胞上的斑块，导致改善的反应。

完美药物应具有以下品质：

使人暴露在病毒面前，又能阻止病毒蔓延的预防性质。

➣药物必须减少受感染者的病毒负荷。

阻止旨在抑制免疫反应的抑制细胞的贩运。

可能包装挑战:

a）玻璃和解决方案的分层

b)玻璃和橡胶表面的蛋白质吸收及可能的溶液

c)针剂的蛋白质吸收

d） 可从玻璃、钨针（用于PFS）、橡胶塞和聚合物中提取和浸出

玻璃的分层及解决方法:药物玻璃的分层是一个严重的问题，因为它会导致玻璃颗粒出现在小瓶中，近年来迫使许多药物产品召回的问题。在I型药物玻璃瓶中，分层通常在底部和肩部发生，其中在转化过程中广泛的燃烧可以有利于碱和硼酸盐物质的强烈蒸发，并形成重富集的二氧化硅层。与溶解在碱性介质中的肠胃外制剂的接触增加了玻璃腐蚀的速率，而这些层的差异水化可以导致薄片分离。萃取溶液对pH与组成对分层不同玻璃型倾向的影响。

不同的原因

什么是分层和原因

•I类-硼硅酸盐玻璃：从硼硅酸盐管制造药物容器的基本步骤是管道的火焰，以形成成品并形成成品包装。已经证明了该火焰工作以使硼和钠从玻璃表面释放，然后将其冷凝到玻璃表面上。在这个过程中制造的鞋跟和肩部的分层普及增加了 - 进一步支持与火焰工作的关系。得到的效果是玻璃表面富含二氧化硅，具有松散地连接的冷凝物，其可以保留或落入容器内的产物中。

•I型-钠-石灰-硅酸盐玻璃:该产品在铝硅酸盐玻璃中也很稳定。我们从来没有遇到过这个玻璃瓶的分层问题。这比我们传统的“硼硅酸盐玻璃瓶”要好。

不同的分层原因

a）具有高pH的制剂，包括磷酸盐和柠檬酸盐缓冲液的制剂增加了玻璃分层的风险，

b)磷酸盐和柠檬酸缓冲液可以腐蚀玻璃，例如，活性分子可能需要这些成分的属性。“配方的任何变化都可能影响产品的安全性和功效。

c)玻璃中碱含量高会加速腐蚀，如果可能，厂家应选择碱含量低的玻璃瓶。

d）在瓶形成过程中的高温增加了玻璃分层的风险。当容器将储存腐蚀性产品配方时，适当控制玻璃形成过程中的温度尤为重要。药品制造商应要求小瓶供应商了解其过程控制，并测试小瓶，以确保它们适用于所讨论的产品。

e）终端灭菌也是一种危险因素，与特定产品一起，可能导致分层。

f）高产品储存温度和长曝光时间可以增加玻璃分层的速率和严重程度。

如何防止玻璃分层

a）用诸如硫酸铵的材料处理玻璃小瓶的表面，可以降低玻璃腐蚀的速率。

b)仅在极少数情况下考虑其他绝育方法。

c)玻璃的正确规格，以确保其适合于产品的pH值。该过程包括灭菌和高压灭菌过程。灌装产品的处理和储存条件。玻璃制造商确保适当的工艺控制到位。成型温度，正确的退火和尽职的质量测试和保证他们的玻璃。

d)玻璃小瓶/聚四氟乙烯/药筒内表面硅化。

e）使用COC / COP小瓶。

f）使用铝硅酸盐玻璃瓶。

b)玻璃和橡胶表面的蛋白质吸收和可能的溶液:蛋白质吸附在初级容器上可导致蛋白质损失、蛋白质变性或聚集。最有效的方法是直接检测和可视化蛋白质在容器表面的吸附，方法是用非特异性结合蛋白质的金纳米粒子对吸附的蛋白质进行染色。金纳米粒子染色法用于研究液体制剂中治疗蛋白对硅化玻璃预填充注射器（PFS）的吸附。在PFSs中，蛋白质优先吸附在玻璃表面，而不是硅化表面。原位拉曼光谱证实了玻璃表面存在吸附的蛋白质。金纳米粒子染色模式显示，与亲水性I型玻璃瓶相比，疏水性环烯烃聚合物塑料瓶对蛋白质的吸附最小。

蛋白质损失和对药物质量的影响

包装系统的适用性包括与剂型，安全性和适当的性能功能的保护和相容性。如果发生不可接受的质量变化，则活性药物的吸附和相关效力损失可能构成兼容性问题。因此，通常在用于最终使用的包装系统中执行稳定性测试。大多数小体积可注射配方储存在小瓶中，然后储存注射器，安瓿和盒，而瓶子和袋子用于较大的体积。尽管如此，最常用的材料之一是玻璃，还可以在市场上提供塑料小瓶和不同涂层和特殊应用的表面改造。

玻璃对蛋白质的吸收

硼硅酸盐或铝硅酸盐玻璃瓶具有高耐化学性，低可浸出性和低热膨胀系数可形成且朝向气体和液体紧密。该材料的热稳定性允许在高温下的干热量的时间和成本节约灭菌和脱垂，与塑料如环烯烃共聚物（COC）或聚丙烯等塑料相比，这是一个主要的优势。虽然玻璃表面基本上是化学抗性的，但与水，酸和碱性的反应可能导致浸出和提取玻璃组分。在浸出过程中这种散氢离子的损失在产物溶液中升高的pH值和生物分子的潜在稳定性。

玻璃表面的碱性攻击，玻璃表面也称为蚀刻导致SIO网络的崩解，最后达到玻璃的分解。水导致离子和溶液和玻璃之间的离子交换浸出。最后，由于嵌入在内玻璃表面的玻璃的分层，可能发生玻璃剥落。这些薄片由碱硼酸盐组成，在迁移到内表面并蒸发后在最终玻璃制剂期间恢复。

硅化及其优点

1.涂有硅酮的涂料具有一些优点，如能很好地从小瓶壁上排出溶液，从而获得更好的剂量，橡胶柱塞易于移动，例如在给料机中。

2.减少注射器中柱塞运动的力。施加用于涂覆肠胃外包装组分的最常见的硅氧烷流体是聚二甲基硅氧烷（PDMS）。

交替玻璃

除了玻璃瓶外，还开发了环烯烃塑料瓶，如环烯烃共聚物（COC）和环烯烃聚合物（COP），用于注射剂的包装。与聚丙烯和聚乙烯相比，这些材料具有如下优点：，缺乏可提取的金属离子和可提取的低水平有机物。尽管塑料容器与玻璃瓶相比具有优势，例如抗破损和减少可浸出物的释放（对于COC和COP），但它们的用途并不常见。一些原因是这些小瓶的成本较高，以及它们转移到无菌环境中所带来的挑战：与通过加热通道直接输送到无菌区域的玻璃小瓶相比，塑料小瓶是经过预灭菌（例如通过辐照）获得的，并且必须进行无菌转移。此外，与玻璃瓶相比，这些小瓶的重量较轻，这使得它们在输送机上运输和搬运困难，并且在几年的保质期内，产品与容器相互作用的可能性仍然受到越来越多的关注。另一种改善包装材料性能的方法是在玻璃或塑料容器上涂覆涂层。一种常见的涂层是第节中介绍的硅化。

玻璃内表面改性（用于减少蛋白质吸收）

通过等离子体脉冲化学气相沉积（PICVD）用薄层SiO 2涂覆玻璃小瓶的涂覆强烈降低了小瓶表面和药物之间的相互作用。

2.聚 - 或寡核苷醇（PEG / OEG）基于最受欢迎和最佳的研究涂料之一。将这些涂层的优异的蛋白质驱除效应归因于空间排斥或排除的体积机制或形成结构稳定的界面水层。

3.聚甘油、两性离子自组装单分子膜和聚合物涂层。碳水化合物衍生的聚合物和右旋糖酐。除了防止蛋白质吸附的能力外，许多其他因素决定了用于注射用工业一级包装材料的涂层的可行性。

降低蛋白质吸附的少数选择：

•在药物配方中加入高浓度惰性蛋白，使玻璃表面饱和

•添加碳水化合物，表面活性剂或氨基酸以减少容器表面和蛋白质之间的相互作用

•硅胶处理玻璃瓶表面以减少吸附剂

•使用多层COC或COP小瓶玻璃由一组无机氧化物组成，所述无机氧化物在制造过程中形成三维结构。具有pH值> 7的肠胃外药物溶液攻击表面。在这种条件下，玻璃释放金属离子对敏感生物制药的稳定性的潜在不利影响。在严重的情况下，对玻璃表面的攻击甚至可以引起剥落，这导致了增加的召回速度。pH换档或释放的金属离子足以引起对药物的不利影响。它会使生物制药制剂中的蛋白质变性。基于COP / COC的小瓶是具有高pH值的肠胃外药物溶液有关的问题的理想解决方案。

•COP/COC瓶的优点

1.高气体阻隔性能而不损失任何优点，如低吸附倾向。

2.没有金属离子释放

3.高透明度和高排水能力。

4.药物接触表面积仍然是COP，这是一种惰性和清洁的材料。

5.多层设计的优点是增加了氧气屏障，提高了完整性，当容器遭受外部冲击或偶然下降，由于聚酰胺极高的抗穿刺能力，加强了结构。

设计创新PFS的挑战

PFS的优势

✓ 易用性（因此有机会自行管理或管理，而无需进一步操作主容器）

减少用药错误。

✓产品差异化。

✓满溢。

有可能与自动注入器“结合”(在钉入针PFS的情况下)。

制定科学家的主要挑战与：

•注射器的能力

•兼容性

注射器能力

手动注射所需的时间和力(或使用自动注射器注射所需的时间)是重要的，可能会影响最终用户的产品的可用性和符合性。在给定的注射速度下，通过预定规格和长度的针头注射溶液所需的力称为“注射器能力”。哈根-泊肃叶方程可用来估计移动(或滑翔)力(式1)。

$F=\frac{8.问\mathrm{\mu .}l}{\mathrm{\pi .}{R}^1}\times \mathrm{一种}\text{（1）}$

Q=体积流量

流体粘度

l =针长度

r =针内径

A =注射器柱塞的横截面积

F =无摩擦旅行力

计算出作为针内径的函数的行驶力和使用内径为4.6mm的注射器的注射速率的动态粘度和0.1ml / s的注射器，并且施用Hagen-Poiseuille方程的20mm长度的针。

根据等式1，行程（或滑行）力取决于许多参数。制定科学家可以影响的唯一参数是粘度。通过预填充的注射器本身确定所有其他参数（针内径，针长度，针长度和横截面积）由预填充的注射器本身确定。具有高粘度的配方可以导致高注射力和长喷射时间，因为这两个参数都与粘度成比例。当开发用于自动注射器的PFS时，注射力的极限由自动注射器技术确定。因此，需要考虑所应用的技术用于药品 - 装置组合产品的整体设计。需要调整到制剂的粘度的预宽可携带注射器的尺寸属性，并且在开发PFS和自动注射器呈现时，制药科学家和设备工程师之间的密切协作是强制性的。

粘度

溶液的粘度取决于蛋白质本身，蛋白质浓度，温度和制剂，例如，pH，赋形剂的类型和赋形剂浓度。在给定浓度下的不同单克隆抗体的粘度即使在氨基酸序列中的微小差异也可以显着变化。在靶产物型材预示着皮下给药的高浓度液体制剂（例如，炎症指示中的单克隆抗体）;在药物候选选择/分子评估期间包括已经在药物候选选择/分子评估期间作为标准的粘性是谨慎的，以识别药物发育的潜在问题。

除了蛋白质本身，蛋白质浓度也是影响粘度的另一个重要因素。皮下注射通常限制在注射量约<1.5 mL。根据绝对剂量，可能需要高浓度液体制剂来避免多次注射。事实上，大多数基于单克隆抗体的产品对于单克隆抗体，粘度通常在>50至100 mg/Ml的浓度下呈指数增长。在新生物实体的配方开发过程中，通常不知道最终剂量。在这种情况下，蛋白质浓度“在技术上尽可能高”其目的通常是在开发PFS演示文稿时，需要评估蛋白质浓度对产品稳定性的影响以及粘度对药物物质和药物产品制造过程和注射器能力的影响。配方科学家不仅要考虑标称PRT的粘度。ein浓度，以及比作用上限（例如标称蛋白质浓度+10%）下的粘度和DS制造过程中的蛋白质浓度，其可能显著更高。

兼容性

与小瓶呈现相比，PFS可以浸出到药物产品溶液中的化合物的数量与作为容器闭合系统的一部分的部件的数量更高。除了对患者安全性的（可能）浸出组分的评估外，还需要考虑诱导或加速蛋白质降解的可能性。

钨

在注射器制造过程中，钨针通常被玻璃预充注射器制造商使用，以在锥形成型时保持孔开。成型过程需要高温的应用。虽然钨是相当耐腐蚀的，金属颗粒可能从针脚沉积过程中。此外，氧化过程会导致氧化钨的形成，这些氧化钨随后会沉积在注射器的孔和漏斗区域。在这方面，重要的是要记住，钨的沉积可能发生在插针和鲁尔型预充注射器(尽管插针预充注射器含有最低的可提取的钨量，因为大多数孔被针覆盖。

当暴露在pH值为6或以下的酸性水溶液中，金属钨和氧化钨都能形成各种可溶的聚阴离子物种，诱导蛋白质聚集并形成蛋白质颗粒。据报道，钨也可诱导蛋白质氧化，导致蛋白质聚集。除pH外，已报道的其他配方参数对钨诱导的蛋白质降解也有影响，包括蛋白质浓度和离子强度。因此，在评价制剂的钨配伍性时，应考虑制剂的pH值、蛋白浓度和离子强度。

然而，在实际PFS中进行稳定性测试也可以在一定程度上评估与钨的相容性，但要注意这些矿床的变异性。其他评价钨相容性的方法有:与可溶性钨种(如Na₂禾_4.），用来自玻璃桶的提取物从使用过的钨销或尖刺的提取物。

硅油

硅油或硅油乳液用于润滑玻璃桶的内壁预填充注射器，以确保PFS和/或自动注射器的功能在其保质期上。

硅油在45℃下在静态储存下在非优化配方中诱导某种模型蛋白质的蛋白质聚集，并在搅拌应激上增加蛋白质聚集。然而，尖刺的硅油浓度远高于PFS中通常观察到的。在任何情况下，除了静止稳定性研究之外，PFS中候选配方的搅拌应力研究应该是配方筛选的一部分。

为了确保产品在保质期内的功能性，必须有最少的硅油数量。因此，减少每个注射器的硅酮量来抵消硅油不相容可能是不可行的，甚至是一个问题。无硅塑料注射器可能也不能提供一个合适的选择，因为这些系统还没有很好地建立，并与其他挑战(如氧气渗透性、潜在可浸出性和表面敏感性)有关。

与硅油相关的另一个挑战是，在不可见粒径范围内，硅油液滴的形成。一旦硅油从玻璃桶的内壁脱落，硅油液滴就形成了，并有助于亚可见的粒子种群。在PFS中可以发现与硅化过程无关的硅油滴。

粘合剂

粘合剂用于将针连接到托上针预填充注射器中。粘合剂通常通过UV光固化。不完整的UV固化过程导致了在鲁尔锥PFS呈现中未观察到的生物产物的新赌注针PFS呈现中的意外杂质。注射器供应商的过程改进可以显着降低注射器中的杂质水平。

针护罩橡胶部件

针头堵塞的根本原因是蛋白质聚集导致凝胶状堵塞。诱导蛋白聚集与某些类型的针防护罩可浸出有关，而其他类型的针防护罩则无此作用。锌发挥了作用，但似乎不是唯一的原因。另一种选择，降低聚山梨酸盐浓度，这可能间接导致不稳定性。

几个要点:

•基于硅方法的初级结构和同源模型可靠地预测粘度

•增加粘度减少赋形剂的选择

•在粘度方面扩展自动注射器的操作范围

•扩展DS和DP制造过程的操作范围关于粘度

•探索最大可容忍的皮下注射体积

•更好地预测基于体外模型的体内注射时间

•更好地了解蛋白质和配方参数对钨和硅油相容性的影响

•提高分析方法的能力，以便在尺寸限制和粒子类型辨别方面表征次可见和亚微米粒子的表征。

挑战设计合适的柱塞塞子

残留杂质和污染物对蛋白质稳定性的影响

现在可以选择多种表达系统，以产生所需的翻译后修饰感兴趣的蛋白质。表达的蛋白可以通过传统的色谱步骤的组合被分离和纯化到一个较高的程度。然后，通过超滤/渗透(UF/DF)将纯化的蛋白放入稳定的缓冲基质中，并填充并可能在最终药品容器中进行冻干，以供商业化。蛋白质原料药和最终药品的多步骤生产过程会产生各种工艺相关的杂质，并为潜在的产品污染提供许多机会。产品污染一般可分为两类:微生物污染和非微生物污染。

脂肪酸/脂质

脂肪酸和脂类可以存在于最终的药物物质中。它们在表达过程中作为细胞成分引入，在纯化过程中作为加工辅助剂或在病毒失活过程中。Fatty acids and lipids could potentially influence the protein stability, as they can bind tightly to proteins, presumably through hydrophobic interactions. Design of a process to remove the residual fatty acids/lipids can be based on the purification of membrane proteins and/or pH adjustment method.

金属/非金属鹿

大多数生物处理设备由不同质量的不锈钢制成，在不同成分的溶液中，特别是在氯化溶液中，可能会有不同程度的腐蚀。三个金属ions-iron;在不同的缓冲液配方和pH条件下，铬和镍是主要的可浸出物。蛋白质和乙二胺四乙酸(EDTA)都在产物形成中增加了不锈钢的溶解，以及金属的浸出过程。NaCl在低pH溶液中也能促进某些不锈钢部件的腐蚀。

有机溶剂

有机溶剂也被用作在某些情况下用作加工助剂。溶剂洗涤剂通常用于病毒失活和还原。三氟乙酸通常用作反相HPLC中的溶剂，用于纯化蛋白质或肽。因此，可以在蛋白质药物物质中发现残留的有机溶剂。有机溶剂对蛋白质稳定性的影响已被广泛研究效果可以急剧变化，这取决于有机溶剂和蛋白质的浓度。通常，随着蛋白质中的有机溶剂的比例，例如α-胰蛋白酶如α-chymotrypsin，具有几种有机溶剂和乙醇溶液的人生长激素，通常可以看到逐渐效果。模拟不同有机溶剂（酰胺，丙酮和异丙醇）在卤代烷脱氢酶结构上没有变性浓度的模拟表明，蛋白质表面上疏水贴剂附近的溶剂在蛋白质表面上的行为类似于空气/水界面。因此，可以想到这种有机溶剂将促进蛋白质的形成。

硅油：硅油通常用于涂上橡胶塞，以便于制造操作或注射器桶/柱塞，以便于制造和给药方法清晰的趋势是推动预充电注射器的生物产品，以便更好地安全和易于给药。显而易见的是硅油在产品储存期间硅油对蛋白质稳定性的潜在长期影响。

蛋白质可以容易地吸附在硅油液滴表面上，导致可溶性蛋白质的损失。溶菌酶，Abatacept和Trastuzumab。

➣可能需要进一步研究在硅油表面上吸收的蛋白质的量，尽管在一些研究中至少证明了至少一种单层蛋白质分子。

➣硅氧烷油/水界面在蛋白质的吸附可以是不可逆的，蛋白质浓度依赖性。

由硅诱导的蛋白质表面吸附作用可促进蛋白质聚集和粒子形成。

结果表明，由硅酮引发的蛋白质聚集与pH值有关，因为pH值调节蛋白质的表面电荷和疏水性。

➣配方中的聚山梨醇酸盐可能具有一定的保护作用。可以采取几种方法来减轻硅油的影响。

选择正确的针的挑战

钨残留也需要最小化。在注射器制造过程中使用钨销钉，以保持锥孔打开。因此，在此过程中，金属和金属氧化物颗粒可能沉积在玻璃上。这种残留物还会导致蛋白质聚集和蛋白质颗粒的形成。一些供应商已经尝试用过渡金属等其他材料替换钨钉。

可提取和可浸出

从容器/封闭系统中评估产品可浸出/可浸出的可浸出/可互联系统是药物开发过程中的关键任务之一，并通过产品批准。来自产品容器/封闭系统的可浸出物可能会引起严重的安全问题。

例如，被认为是导致纯红细胞发育不全发生率增加的罪魁祸首的PS 80塞子中可被提取出来。

此外，各种玻璃或塑料包装材料中也可检测到金属离子。可浸出金属的类型和水平取决于容器的类型、培养温度和配方组成

➣钨在蛋白质聚集中发挥关键作用。在注射器制造期间使用该金属，并且可以在预填充注射器的漏斗区域中以显着的量浸出并促进蛋白质颗粒的形成。PPM水平的钨是足够的，以促进在单克隆抗体制剂中形成细菌肽或沉淀物

此外，还可与蛋白质产物直接相互作用，或与配方辅料形成其他复合物，间接影响蛋白质的稳定性。

➣玻璃表面可以浸出碱性组分，导致pH随时间的变化，尤其是在基本条件下。

目前的市场需求是硅胶涂层的注射器筒和/或柱塞。不均匀的有机硅涂层会影响蛋白质的稳定性。这些蛋白质可以被容器的内壁吸收。硅酮可以减少吸收，过量的硅酮可以形成悬浮的油状液滴。蛋白质可以在这些液滴周围形成，改变它们的自然状态。新的润滑剂涂层，如惰性含氟聚合物，正在被引入以取代硅酮。作为一种非常惰性的材料，含氟聚合物提供了光滑的注射器柱塞没有不规则或问题，已经与硅胶。其他新型涂层材料与新型包装有关的自注射器，特别是注射器笔、贴片和自注射透皮和可穿戴设备。对于吸入器和导管来说，可提取和可过滤是最重要的。

对于设备组件中的可提取物，AET（μg/g）可使用方程式1：方程式1确定

让= SCT。D._t

D._d米

D._d-每日剂量

D._t-总标签剂量

米-分量的质量

药物传递装置(例如MDI)的AET (μg/device)可由式2确定:

让= SCT。D._t

D._d

D._d-每日剂量

D._t-总标签剂量

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