大胆的生物仿制药

NurisDedón*和AgustínLage

古巴哈瓦那分子免疫学中心

*通讯地址：古巴哈瓦那分子免疫学中心NurisDedón，电子邮件：nuris@cim.sld.cu

日期：提交：2017年4月6日;得到正式认可的：2017年4月28日;发布：2017年5月1日

如何引用本文：LedónN，LageA。生物仿制药的大胆。Arch Biotechnol BioMed。2017;1：017-020。doi：10.29328/journal.hjb.1001002

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所谓的“生物技术革命”正在改变药典的结构[1]。以前仅限于血液产品和疫苗的生物产品的空间是从1980年代首次重组治疗剂引入到制药市场价值的25％的25％的过程中增长的。预计未来几年的这一份额将达到50％。在过去的十年中，有80多种生物技术药物进入了市场。据估计，有100多种疾病有900多种开发生物学产品[2]。

生物药物已被尤其用于治疗需要长期治疗的慢性疾病，例如自身免疫和癌症。生物学的平均成本是化学药物的22倍[3]。长期治疗的有效但昂贵的药物的出现与获得最佳治疗方法的目的以及实现广泛的人口覆盖范围的目标是相反的。这场冲突已经在30年前面临合成药物，而解决方案是在创新者的专利到期时引入了仿制药。

1984年，《 Hatch-Waxman法案》 [4]合法化了仿制药物的缩写监管途径，可以根据创新产品的临床信息进行注册，而无需重复代价高昂的临床试验，如果生产商可以证明这一点可以证明这一点他的产物在化学上相等且“生物等同”（具有药代动力学数据）。后果是，在许多情况下，价格降至原始价格的10％，（在美国）的价格从1984年的19％降至2013年的86％[5]。

在二十世纪，由于大多数受专利保护，因此没有采用类似的生物技术药物策略。实际上，当世界贸易组织于1995年出现时，对药品的普遍专利保护（直到某些国家都存在）到处都是。但是在21世纪黎明时，许多生物技术专利开始到20年并到期。知识产权障碍（第一障碍）开始崩溃。同时，技术障碍（第二障碍）也开始缩小。越来越多的国家，尤其是具有通用生产传统的大型新兴国家（印度，中国，巴西，韩国）开始获得生物技术生产的能力。古巴在199​​0年代开始生产和出口红细胞生成素，粒细胞刺激因子，干扰素和其他重组药物。

然后，世界移至第三障碍：监管障碍。1980年代生物技术的监管环境最初以“定义产品”的概念为标志。在该学说的框架内，没有“生物仿制药”是不可能的，因为在其所有细节上没有任何过程与其他过程相同，并且由于该过程的细节通常受到公司的保护，因为公司将作为工业秘密。但是，这一概念也因生物产品的分析技术的加速发展所侵蚀。自生物技术开始以来，质谱的敏感性已增长了1000倍以上。现在可以进行完整的分子表征。这些技术还表明，生物分子本质上是可变的，通常显示其氨基酸的修饰及其碳水化合物的链（例如糖基化，脱酰化）。实际上，在同一产品中，从一批到另一批的分子变化，从一个生产设施到另一家公司的另一个生产设施[6]。

那么，应该接受一种生物制药与另一种生物药物相同，并且它们在医学实践中可以互换的标准应该是什么？这是当今围绕生物仿制药的调节争议的核心问题，与第一批重组药物（如胰岛素，干扰素或erythropoientin）相比，单克隆抗体（MW 150,000）和复杂分子的单克隆抗体尤其强烈。

美国和欧洲监管机构的首次反应是对原始创新产品与许多患者可能的生物仿制药之间进行随机，比较临床试验的要求。在市场上引入生物仿制药的成本长大，变得非常接近开发创新产品的成本。价格降低并未发生在预期的幅度上，并且新的低成本产品的进入延迟。证明生物仿制品的临床试验成本估计比对小分子的生物等效性研究的成本高100倍。

第一款重组生物仿制产品于2006年在欧洲批准，仅在2015年在美国。美国主要专利到期后的二十年，只有四个生物仿制药注册。其中包括Filgrastim，Etanercept和两种单克隆（英夫利昔单抗和阿达木单抗）用于治疗自身免疫性疾病。在欧洲，对生物仿制药有更大的刺激政策，有25种（10种不同类型）[7]。但是，各个国家 /地区的政策都大不相同。例如，红细胞生物的生物仿制药的市场份额范围从法国的10％到德国的67％[8]。到目前为止积累的经验尚未显示出从原始产物变为生物仿制药的结果，毒性或效率低下，也没有增加免疫原性的风险。

昂贵的生物药物在慢性疾病的标准治疗中的越来越多，就需要制定国家生物仿制药策略。从严格意义上讲，生物仿制药不是通用产品，因为无法保证具有原始产品的分子身份，如化学合成获得的通用产品。但是它们在严格的意义上也不是新的产品，因为它们得到了大量以前的科学，分子，分子靶标的类型和作用机制的支持。该策略的关键在于在许多监管文件中阐明但从未经过良好运作的“证据总数”概念。

证据的总体有四个组成部分：

•关于分子结构及其作用机理的知识

•临床前研究获得的安全，药代动力学和药效学数据。

•在第一次临床试验中获得的安全性和效力数据总是临时的。

•以及可以根据当前医疗实践的近距离监控来获得的数据。

必须首先通过体外，受体结合测定和体内测定法对治疗性单克隆抗体的不同功能进行研究，这比临床试验更敏感。同样，应在结构/功能关系中建立至关重要的特征，并应在这种情况下评估生物益年度。还应进行临床前安全研究。

如果这些测试被证明是令人满意的，则PK/PD和免疫原性测试将对使用3个开关设计的任何一种批准指示，并应用于贝叶斯统计数据，以与患者的互换性测定进行互换性测定。在原始批准的指示中，这可能足以批准生物仿制产品。此外，必须在注册后进行广泛的药物措施研究（图1）。这些知识组件相互补充，并确定决定允许产品进入医学实践的隐含风险评估。

评估生物仿制药的统计方法正在进化，以更多地使用贝叶斯统计[9]。标准或“频繁”统计方法旨在从一项简单的研究中捕获证据，从数据中估算了该研究的概率，因为该研究无视先前的证据。贝叶斯方法考虑了先前证据对临床试验数据解释的影响，这对于生物仿制药正是这种情况，在开始临床试验的时候，已经有大量原始产品的证据。

生产者与监管机构之间的科学辩论是对客观数据的合理练习。另一方面，随后的决策步骤是对延长产品使用的风险/福利余额的价值的判断，以及在决定不这样做的决定中。该过程不仅应包括生产者和监管机构的判决，还包括卫生系统经理，政府机构以及患者或其代表的判决。

此价值判断不能独立于上下文，可用的医疗状况以及可用于处理的资源。评估新产品数据的“比较器”必须是真正的医学情况，而不是假设的情况。

在以前的和广泛的覆盖范围内，使用创新产品或其他治疗产品向“最新的状态”引入新产品的决定不应在经济和经济背景下具有同等决策的要求。组织困难无法获得最新治疗。

每当获得和评估时，关于要引入的产品的科学知识是一个永无止境的知识获取过程。使情况下背景化的决定与该连续性的时间段是什么，我们采取了将产品扩展到市场的步骤。

每个国家及其卫生系统将自己做出决定。古巴的具体情况是不经常重合的元素的组合：保证所有患者全面覆盖的社会职业，严重的财务限制以及监管经验以及生产能力的生产能力，以开发生物制药。

生物仿制药计划必须考虑这些特殊性。