干扰素是多功能细胞因子作为抗病毒药物广泛应用于临床。另外,干扰素的展览抗癌和抗菌效果。近有关干扰素每年发表二千篇论文,这说明了重要性,研究人员在研究干扰素。本文着重于干扰素研究的最新进展,特别是在地区的抗癌效果和信号转导机制。我们还描述肿瘤抗干扰素和interferon-based疗法的副作用,导致一个期望未来的干扰素的研究。

干扰素(IFN)抗病毒细胞因子,在临床上得到了广泛的应用,特别是对乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)。发现干扰素是抗生素媲美,甚至可能更重要的是考虑到细菌可以通过过滤而病毒不能被删除。干扰素引起了世界的广泛关注发现艾萨克斯和Lindenmann 1957年,但最初人员只能验证它的存在和功能,无法获得足够的量进行进一步的研究和临床应用。1986年,29年后发现干扰素,基因工程的发展,使大量的高质量的干扰素的生产。这使得其广泛应用在研究和临床设置,这对干扰素迎来了一个新的时代。里程碑在干扰素研究表1总结了2000年[1]。

自2000年以来,干扰素研究的重大突破发生在2003年当两个独立的实验室报告发现的第三种类型的干扰素,IFN-λ三个亚型,IFNλ-1,IFNλ-2 IFNλ-3[2](也称为IL-29、IL-28A IL-28B分别[3])。这些新的干扰素后来被证明有抗病毒作用,因此正式归类为III型ifn。七年后,III型干扰素时首次应用临床III型干扰素由两家公司开发的药物,BMS和Zymo遗传学,进入三期临床试验。2013年1月,一种新型的干扰素,IFNL4[4],据报道,很快产生干扰素的研究的新高潮。

干扰素的属性和分类

干扰素是一个家庭的自分泌和旁分泌细胞因子由宿主细胞分泌,以应对病原体,特别是病毒。一般来说,干扰素是130 - 170个氨基酸组成的分子量的20∼100 kd和很容易被蛋白酶降解,二乙基,氯仿和酮。热稳定性的干扰素不同来源[5]。人类干扰素的活动通常是更不稳定加热后与其他物种相比,在大多数情况下,减少活动1小时后观察到这些干扰素在56 -°C。然而,稳定在一个广泛的pH值范围是相当特性的干扰素[6、7]。的在活的有机体内半衰期的I型干扰素通常5 - 7小时,可以通过PE Gylation大大扩展。Self-crosslinking稳定性密切相关,活动水平,干扰素的生物功能。研究人员报告说,人类IFNα-2b可以接受self-crosslinking形成稳定的二聚体和可逆聚合物[8]。控制的一项研究发现,重组融合蛋白的铝青铜干扰素α-2b和PE Gylated人类干扰素α-2b (PEG-IFNα-2b)都能够接受self-crosslinking,前者主要形成可逆的二聚体或者三只,后者形成可逆的二聚体。此外,研究表明,离子强度和缓冲self-crosslinking pH值密切相关。

此前,干扰素分类基于他们的细胞起源。这导致三种类型,α,β,γ,来自感染病毒的白细胞,感染病毒的成纤维细胞,激活t细胞,分别。IFN-λ然而在2003年,一种新型的干扰素,没有适合的三个预定义的类别和使用不同的受体(9、10)被发现。适应这个新类的干扰素α,β,γ和新发现干扰素λ干扰素类型我,II, III依照他们的受体。的I型干扰素,它由α和β干扰素的前面的分类系统,可以进一步分为17个不同亚型根据他们不同的抗原性。这些子类型由希腊字母表示,可以进一步划分为更小的类别。例如,IFNα包含13个规模较小的子类型,用阿拉伯数字表示(IFNα-1,IFNα-2 IFNα3,等等),这反过来又分为各种sub-subtypes,包括IFNα-1a IFNα-1b, IFNα-1c等等。当前分类系统图1所示。

1月6日^th,2013年的一篇文章自然遗传学报告发现的另一种类型的干扰素,IFNL4 [11]。作者发现,尽管IFNL4包含结合位点的氨基酸序列的IFN-III受体亚基IFNLR1 (IL-28Rα),它不包含IL-10R2的结合位点,另一个受体亚基与III型干扰素。然而,进一步的研究证明IFNL4激活干扰素反应和发挥抗病毒作用通过规范化类型III干扰素受体组成的复杂IFNlR1和IL-10R2[12],使IFNL4 III型IFN的成员。

干扰素下游信号和消极监管

干扰素信号是特异性和展览广泛的多样性和复杂性[13]。下面总结了主要interferon-related信号通路。

经典的信号转导:IFN-induced信号转导和转录激活通过经典的JAK / STAT通路。干扰素首先专门和激活细胞表面受体结合;I型干扰素如IFN-α和IFN-β绑定到I型受体(IFNAR1/2) IFN-γII型受体结合(IFNGR1/2)和IFN-λIII型受体结合(IL-10R2 IFNLR1) [2,3]。经典,这些受体功能形成和亚基都无法单独转导信号。干扰素与受体结合后,Janus激酶(激酶)细胞质同事与受体的胞质域。木菠萝是Janus的酪氨酸激酶家族成员,包括JAK1 JAK2、JAK3 TYK2。STAT(信号传感器和转录激活)包括STAT1 STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b和STAT6。其中,JAK1 JAK2和TYK2 STAT1和STAT2直接参与干扰素诱导JAK / STAT信号转导通路。

报道表明,干扰素与细胞表面受体结合后,激活木菠萝,活化激酶磷酸化统计和原因为聚合成或异质二聚体,即干扰素刺激基因因素(ISGF) 9或3,充当一个激活转录激活因子。ISGF进入细胞核,结合干扰素刺激基因的启动子序列(isg),导致这些基因的高表达。这反过来导致抗病毒、抗癌和(图2)免疫调节作用[1]。另外,干扰素受体表现出昼夜的表情;例如,在晚上他们的表达水平高于白天[14]。因此,接受干扰素在生理的方式也不同。

传达信号转导:除了JAK / STAT通路,干扰素也可以利用其他信号通路。例如,它可以激活PI3K-AKT-NF-ΚB ERK-AP-1通路,可以结合JAK / STAT通路传输干扰素诱导的信号。具体途径利用不仅依赖细胞类型,而且在干扰素[13]的类型。最近的报告也指出,一些类型的适配器蛋白质,如Gab2与IFNAR2 IFNAR1绑定,从而影响干扰素诱导的传播信号[15]。

一般都认为,I型干扰素通常通过heterodimeric IFN受体发挥其功能复杂,而到2013年,一个研究表明IFN-β独特结合IFNAR1 IFNAR2-independent方式,诱导一系列不同interferon-inducible基因在一个有限合伙人治疗小鼠模型(16、17)。此外,最近的研究发现干扰素信号可以像类固醇信号IFNAR1和IFNAR2 TYK2 STAT1可以形成一个复杂的,与OAS1基因的启动子结合在细胞治疗IFNα2 [18]。类似地,IFNγ可以绑定到细胞外IFNGR1域和通过内吞作用进入胞浆在一起最后把进入细胞核。然而,IFNGR2并不参与这个过程(19、20)。

干扰素和微:报告表明IFN-β可以调节的八种microRNA的表达影响丙肝病毒复制的目标基因,这些基因导致的监管,从而诱导一个抗病毒效应[21]。另一项研究表明,肝癌患者低水平的miR-26a表达表现出更好的对治疗的反应与IFNα[22]。此外,微阵列分析肝癌和黑色素瘤细胞处理IFNα-2a表示,许多interferon-regulated小分子核糖核酸参与细胞因子相关基因的转录抑制活动[23]。其他最近的报告显示,IFN-β抑制纤维化的肝脏独立于它的抗病毒效果,这抗纤维化效果是通过调节细胞周期素E1由microrna的表达- 195,它可以抑制肝星状细胞的增殖[24]。

负面的反馈信号:研究表明,干扰素并不总是表现出最佳抗病毒、抗癌和inmmuno监管效果。虽然这可以归结主要受损干扰素信号(14、25),也是密切相关的负面反馈机制在干扰素诱导信号通路。这些负面的反馈机制主要包括三个类的蛋白质:

a . soc(抑制细胞因子信号)家族蛋白质,如SOCS1 SOCS3,可以直接绑定到和抑制木菠萝的活动以及促进干扰素受体的降解复杂的代谢途径。

b . SH2 domain-containing酪氨酸激酶,如SHP1和SHP2[29],可以脱去磷酸,从而禁用统计,进而阻止它进入细胞核和调节转录。此外,抑制SHP2可显著提高的抗肿瘤效应IFNα-2b [30]。

c . pia(激活STAT蛋白抑制剂)家族蛋白可以抑制激活数据的绑定与目标DNA序列或导致仿真已进入细胞核的统计数据,从而改变基因转录和影响干扰素诱导的信号。

最近,一个特殊的类protein-DNA复合物被发现。它包括RNA等复合物绑定protein-DNA复合物,线粒体protein-DNA复合物,kinase-DNA复合物。其中,ERK2-DNA复杂可以显著抑制IFN-γ-induced基因的表达,从而抑制干扰素诱导信号[31]。bcr - abl可以激活PKD2,促进IFNAR1的磷酸化和退化,从而减少IFN-α在慢性粒细胞性白血病的疗效[32]。其他报告显示,肿瘤炎症因素如il - 1和激活p38因为肿瘤细胞产生耐药性干扰素治疗[33]。

虽然干扰素的抗病毒功能广泛记载,干扰素也表明抗癌效果主要通过应用程序作为非治疗辅助的二线药物。在足够大的剂量,它也可以应用一线抗癌药物,但纯度等所需剂量的水平是很难获得的。干扰素的主要抗癌作用包括抑制细胞生长,促进细胞死亡和衰老,抑制细胞迁移、预防血管生成和免疫调节。这些影响中描述下面的更多细节。

抑制细胞生长

肿瘤细胞的突出特点是他们无法控制的部门,通常覆盖了检查站,抑制细胞分裂。因此,毒品和其他非手术疗法的目的之一是控制肿瘤的发展通过抑制细胞生长和分裂。研究表明,干扰素可以调节不同的基因的表达参与了细胞周期,包括致癌基因原癌基因[34],cyclinD3和CDC25A [35];细胞周期抑制的确切机制可能依赖于细胞类型。还值得注意的是,干扰素的anti-cell扩散效应是独立于其抗病毒活性,需要识别信号的参与,如CD45 Lck, ZAP70 [36]。此外,重建IFNα2由H57Y、E58N,和Q61S (yn)突变[37],它可以绑定IFNAR1产出紧缩与野生型IFNα2相比,展品anti-proliferative活动增强了1000倍而其抗病毒活性保持几乎不变[38]。

IFNα可以直接抑制肝祖细胞的增殖在体外和在活的有机体内[39]。研究还显示,干扰素诱导的跨膜蛋白1 (IFITM1)中发挥着不可或缺的作用IFNγanti-cell扩散的影响[40]。此外,干扰素调节因子6 (IRF6)通过细胞循环依赖的方式促进细胞周期阻滞,以水解酶[41]的规定。在肾肿瘤细胞,它已经发现,IFNα可以上调表达的蛋白质NUB1并显著抑制肿瘤细胞的生长[42]。在IFN-β治疗胰腺癌细胞,STAT3诱导生存信号可以与- ppar激动剂troglitazone (TGZ) [43]。

促进程序性细胞死亡和衰老

细胞凋亡:IFN-γ可以调节细胞凋亡分子如半胱天冬酶1和半胱天冬酶3路死亡受体,因此直接调节细胞死亡在肝肿瘤细胞[44]。在肝癌的早期阶段,通过TGF-βIFNα-2b可引起细胞凋亡信号通路[45]。其他研究已经表明,I型干扰素可以利用其他信号通路引起细胞凋亡。例如,他们调节激酶PI3K mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶),和其他分子,进而诱导细胞凋亡的线粒体途径和触发细胞死亡[46]。此外,IFN-α和研究者用可以导致肝肿瘤细胞通过细胞凋亡的线粒体途径和通过影响细胞内钙离子浓度[47]。当采取与视黄酸,IFN-α可以诱导细胞凋亡在淋巴瘤细胞Act-dependent监管途径[48]。

Necroptosis:目前的研究表明,necroptosis不是被动的,细胞死亡的机械方法,而是一种程序性细胞死亡引起RIP1 / RIP3 / MLKL信号通路[49]。最近的研究还发现,线粒体蛋白磷酸酶PAGM5充当信号收敛点信号与设定necroptosis [50]。沙门氏菌血清型Typhimuriumcan可以诱导I型干扰素的生产,进而激活RIP1 / RIP3通过绑定的激酶RIP1并导致necroptosis IFNAR1巨噬细胞[51]。这样,细菌逃避他们调用的免疫反应。

自噬:IFN-γ诱发自噬在Huh-7肝肿瘤细胞通过调节干扰素调节因子IRF1 / beclin atg5信号[52],从而抑制细胞生长,导致抗癌效果。

衰老:根据最近的报道,IFN-β可以诱导衰老HPV-transformed角质细胞通过调节转录的激活信号的PML, P21和P53 [53]。这表明干扰素诱导信号发挥重要作用的诱导细胞衰老。

抑制细胞迁移和肿瘤转移

当单独使用作为药用药,PEG-IFNα-2b抑制血管生成和细胞粘附,从而影响直接和显著抑制转移MH134小鼠肝癌细胞[54]。通过STAT1-mediated整合素的PML和后续监管抑制ITGB1, IFN-α的迁移和血管形成抑制人类脐静脉内皮细胞(HUVEC)和微型血管内皮细胞(HMVEC) [55]。在前列腺癌,低剂量的IFN-α增加乙酰基转移酶抑制剂的抑制和anti-migratory效果VPA [56]。IFN-α也增强了抗生长和anti-metastatic P-gp衬底的影响DTX刘易斯在小鼠肺癌[54]。

IFN-α可以向下调节血管内皮生长因子VEGF的表达通过调节转录因子的活性SP1和SP3,抑制VEGF启动子的转录起始。在神经内分泌肿瘤,这导致直接[57]抗血管生成的影响。其他报告注意有效的抗血管生成效应在卵巢癌免疫缺陷SCID小鼠模型观察小鼠IFN-α介绍通过慢病毒载体[58]。它也被观察到IFN-β结合血管紧张素转换酶抑制剂联合培具有抗血管生成作用[59]在肝肿瘤模型。Adenovirus-induced IFN-β也展品的抗癌效应引发的监管和VEGF-A,抑制血管生成在前列腺癌组织原位[60]。其他研究表明,干扰素调节因子IRF1可以显著调节一种蛋白激酶的磷酸化和以挪士,因此得罪VEGF在人类上皮脐静脉的血管生成影响细胞[61]。此外,干扰素诱导蛋白IP10可以显著抑制血管生成局部缺血的条件,提供了一个新的打击目标肿瘤血管生成[62]。在人类肺癌细胞SPC-A1 IFN-β可以转换上皮祖细胞,抑制肿瘤血管生成通过机架效应[63]。目前的研究还表明,VEGF能招募激酶PKD2,导致IFNAR1受体通过泛素化降解,因此得罪干扰素受体信号,进而实现angiogenesis-promoting VEGF的影响[64]。此外,上皮细胞祖细胞(内皮祖细胞)表达IFN-β可以抑制肿瘤血管生成在非小细胞肺癌细胞SPC-A1 [65]。

(1)提高T和B淋巴细胞的功能。例如,如果IFN-α时添加到上层的黑色素瘤细胞和外周血细胞一起培养,增殖的细胞毒性T淋巴细胞(CTL细胞)明显增加,是造成影响这些细胞对黑色素瘤细胞[66]此外,CD4 + T细胞的生存[67]和[68]保持CD8 + T细胞激活。

(2)增加巨噬细胞的活性[69 - 71]。

(3)增强自然杀伤(NK)细胞的活性[72]。细胞治疗干扰素产生2 ' 5 ' triadenosylnucleotide (2 ' 5 ' P3A3)的2 ' 5 ' oligoadenylate合成;我们的实验室已经表明,2 ' 5 ' P3A3反过来提高NK细胞的死亡效果[73]。因此,干扰素中起关键作用的规定有许多因素在NK细胞系统,它是人体的第一道防御肿瘤。

(4)调节肱骨免疫力。例如,干扰素可以诱导白细胞介素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子,可以与他们协同工作来调节免疫反应。此外,干扰素可以促进抗体的产生,提高抗体效价。这使得免疫保护要实现,在杀死肿瘤细胞的助攻,导致增加抗癌效果。

(5)调节几百个不同的基因的表达(干扰素刺激基因),通常包括:a。促进免疫特异性细胞毒性T细胞的形成和表达主要组织相容性复合体II类和我(mhc II, mhc I)分子的抗原呈递细胞(apc)和杀手T细胞;b .促进内皮细胞的表达粘附分子ICAM4 ICAM4受体分子LFA-1淋巴细胞。这两种分子的依从性导致炎性细胞渗出血管,导致免疫反应;c .加强天然免疫细胞的影响,例如通过激活单核巨噬细胞吞噬作用;d .刺激不同的趋化因子的表达,调节肿瘤炎症;e .直接刺激特定抗原的表达在肿瘤细胞的细胞膜,使原生细胞区分。

最近的研究表明,小鼠IFN-β管理由腹腔内注射会增加肿瘤的免疫原性表达WT1多肽,从而增加WT1-specific CTL, NK细胞的活性,在肿瘤和mhc i的水平;反过来,这提高了肿瘤小鼠的存活率[74]。它也表明,IFN-β桥是一个重要的分子链接先天免疫相关的抗癌效果和后天免疫控制人类[75]。通过上述影响,干扰素提高免疫防御和加强免疫介导的特异性和非特异性肿瘤破坏,这也是其抗肿瘤机制的一个重要组成部分。还值得注意的是,在口腔鳞状细胞癌,IFN-γ诱发PD-L1 (B7家族的一个成员)PKD2通路,从而抑制肿瘤的发展[76]。也有研究表明I型干扰素可能诱发PD-L1表达式[77]。此外,IFN-γ允许肿瘤获得STAT1-related外遗传性和转录组变化和增强表达为多个T细胞抑制性受体配体通过PD-L1独立方式[78]。

干扰素作为一种辅助的药物组合

临床结果涉及使用干扰素作为一种辅助治疗高危黑色素瘤证明它显著提高无病生存期(DFS)和总生存期(OS) [79]。此外,使用干扰素的临床的实例结合其他的抗癌疗法,包括放疗和化疗,已经被频繁报道,和先前的报道表明,低剂量IFNα可以抑制活性的调节性T细胞(Treg),而低剂量- 2可以调节表达TNF-related凋亡诱导配体(TRAIL)的外周血单核细胞(PBMCs)。研究表明,这两个化合物结合使用可以大大增强杀害PBMCs对转移性肾癌细胞的影响[80]。临床结果表明,氟尿嘧啶(研究者用)与PEG-IFNα-2b一起使用可以有效防止疾病的进展,提高总生存期肝癌患者[81]。结合时,研究者用和IFNαNKG2D和mhc i表达增加,从而增加胰腺癌细胞的免疫原性和增加免疫清除肿瘤细胞NK和CD8 + T细胞[82]。IFNα-2b结合葡萄籽proanthocyanidin (GSP)可以显著降低膀胱癌细胞的增殖[83]。使用转基因病毒载体,如腺病毒(84 - 86)或腺相关病毒(AAV)[87],携带IFNβ基因也被报道。显著的抗癌效果已观察到使用这个目标gene-viro治疗方法。

干扰素的临床副作用

报告指出,当IFNα-2b白蛋白融合蛋白在高剂量管理,两例间质性肺病伴随着沉重的咳嗽观察,导致最终死亡的病人[88]。许多临床副作用也被观察到具有与IFNα-2b黑色素瘤患者,包括疲劳、肌痛、恶心、呕吐、肝毒性、白细胞计数减少,传出神经刺激。当用于治疗慢性粒细胞白血病(CML) IFNα造成急性副作用包括厌食、发热、冷敏感性,肌痛,头痛[89]。急性副作用通常是暂时的,尽管这些药用使用干扰素也涉及各种慢性副作用,包括疲劳、体重减轻、肌痛、抑郁症、认知障碍,和各种immune-induced并发症如自身免疫性溶血性贫血、胶原血管疾病,甲状腺功能下降、免疫相关肾炎。其中,抑郁症和认知障碍通常是剂量依赖,加剧了干扰素治疗的延续。罕见的实例充血性心力衰竭和心脏节律障碍也被报道,以及实例IFNα-2b-induced I型糖尿病[90]。这些副作用极大地影响interferon-based临床治疗的进一步发展。

目前,研究关于背后的分子机制进行了干扰素的副作用。IFNα提出了通过直接组织诱导自身免疫毒性和免疫应答[91];然而,遗传背景像单核苷酸多态性(snp)也有助于干扰素诱导自身免疫(92、93)。最近的研究表明,IFNα治疗人类胰岛和EndoC-βH1可以显著减少胰岛素生产细胞通过引发内质网(ER)压力,提供可能的解释在干扰素诱导的I型糖尿病治疗[94]。我们实验室之前报道,IFNα-2b蛋白质包含两个域,分别负责控制抗病毒免疫和阿片类药物如neuroregulatory效应[95]。后者的生理功能域主要是由μ鸦片受体[96]。我们发现如果38中的苯丙氨酸的位置变异亮氨酸,抗病毒效应产生的38 leu-ifnα-2b被保留,但药物的镇痛效果是完全失去了。相反,如果酪氨酸在第129位置是丝氨酸突变,结果129的抗病毒效果ser-ifnα-2b几乎完全丢失,同时保留止痛效果。此外,研究突变体129 ser-ifnα-2b和野生型IFNα-2b已经表明,这两种类型的干扰素可以降低生产的营地和诱导释放前列腺素E2在下丘脑,导致发热;这种效应可以抑制吗啡拮抗剂纳洛酮。 However, the fact that 38leu-IFNα-2b cannot be similarly inhibited indicates that it is not associated with fever [97]. Thus, 38leu-IFNα-2b is a potential candidate for ameliorating the fever side effect frequently caused by interferon.

在肿瘤抗干扰素

目前的研究表明,患有不同类型的癌症,如早期乳腺癌[25],干扰素诱导信号通常削弱。此外,interferon-associated分子信号,包括干扰素诱导基因STAT1 IFI44, IFIT1, IFIT2, mx₁,都是调节淋巴细胞相对于健康人群;这些影响,不是或受化疗引起的,表明这些细胞具有抗干扰素。

从免疫学的角度来看,削弱了干扰素诱导信号导致抗肿瘤反应减少了NK, B和T细胞。和分子机制,研究表明,诸如IFNAR干扰素信号分子的表达,STAT2, JAK2和TYK2抗肿瘤并不不同于健康细胞。然而,已发现耐药细胞抑制JAK / STAT细胞因子信号通过负反馈循环;pia还特别会降低STAT1的磷酸化在701年在这些细胞[98]。[99]此外,tumor-secreted il - 4、il - 10 [100], TGF-β[101],肿瘤相关白细胞监管或抑制外周血细胞如Treg[102]和myeloid-derived抑制细胞(MDSC)都可以诱导分子的表达,抑制干扰素诱导信号通过负面反馈循环[103]。同时,高水平的血液中VEGF的干扰素抗肿瘤患者可以抑制树突状细胞的成熟,促进扩散MDSCs削弱肿瘤干扰素[104]的接受程度。研究还显示,VEGF可以通过VEGR2受体激活PKD2;PKD2然后结合interferon-α/β受体1 (IFNAR1),导致磷酸化和泛素化,导致间隙的受体。这导致一个anti-interferon效应是至关重要的血管生成在肿瘤组织[64]。

最近的研究发现I型干扰素受体的差别,对这些基因的连锁IFNAR1肿瘤间质发生在人类和小鼠模型的结肠直肠癌(CRC),导致免疫抑制利基和促进[105]CRC的增长和发展。其他报告显示,慢性粒细胞白血病细胞,Bcr-Ab1可以削弱IFN-α的抗肿瘤效应的快速降解干扰素受体[32]。也得到了证实,胰岛素样生长因子1 (igf - 1)可以调节IFN-γ受体的表达R2 T细胞的细胞膜上,从而使不敏感IFN-γ/ STAT1信号[106]。

开发新的重组干扰素

目前,许多生物技术公司正在研究创新的方法来产生更有效的干扰素。例如,IFNα-2b-albumin融合蛋白有一个大大延长半衰期,因此可以管理只是每隔2 - 4周,同时仍然保持其疗效在治疗过程中丙肝病毒[107]。此外,临床前研究结果表明,聚乙二醇III型干扰素PEG-rIL-29不会引起不良循环副作用时用于治疗丙肝病毒[108]。在另一份报告,四个糖基化网站添加到特定位置的重组人干扰素IFNα-2b通过点突变,而且研究人员发现,突变的半衰期干扰素在大鼠血浆25倍时间比野生型干扰素,及其免疫原性也显著降低。同时,其anti-prostate癌症效果相比显著提高人类重组IFNα-2b和聚乙二醇人类IFNα-2b [109]。还是其他的研究报告,干扰素的融合和CD20抗体展品改善治疗效果治疗B细胞淋巴瘤[110]。这些创新的干扰素目前在所有阶段的临床试验;代表干扰素产品汇总(表2)[88]。除了这些,我们实验室以及四川惠阳公司开发出了一种重组干扰素超级干扰素(sIFN-I)展品与低毒性增强抗病毒和抗癌效果。在肺癌细胞基因表达微阵列处理超级干扰素和普通干扰素(IFNα-2b)表现出截然不同的基因表达模式。 Moreover, sIFN-I has a higher affinity for the IFN1 receptor and elicits a higher expression of IFN-inducible genes; treatment with sIFN-I also shows inhibited angiogenesis and increased CD8+T cell infiltration in tumor [111].

干扰素被利用作为抗病毒药物20多年,但它始终表现出有限的抗癌效果。因此,背后的机制值得进一步研究,以建立一个更好的基础新兴创新的潜在使用干扰素治疗癌症在临床的设置。

基本上,还有很多要做干扰素信号,例如,干扰素诱导JAK / STAT信号之间的相互作用与其他通路在不同细胞类型或在成熟的肿瘤细胞/癌症干细胞。一方面,应努力寻找新基因和非编码RNA干扰素诱导如microrna和长非编码RNA。另一方面,还需要继续的研究在目前已知的isg的功能和找到最临床相关基因在所有isg癌症治疗。

对于临床应用干扰素,机制背后的副作用和癌症细胞抵抗也是关键问题。由于大量的辅助治疗中使用干扰素,信号生效应获得更多的关注。最后但并非最不重要,对经典小说与不同的绑定模式重组干扰素受体预计,这可能有助于寻找新的受体或区分当前受体在调解中扮演更重要的角色干扰素的抗癌活性。

这个手稿支持四川科技项目(2013 zz0004),上海生物科学研究所,中国科学院与四川惠阳生命科学和技术公司研究项目(Y363S21763)、国家基础研究计划(973计划)(2011 cb510104和2014 cb964704号)。

1. Borden EC,森GC, Uze G,西尔弗曼RH,凯蒂RM, et al .干扰素50岁:过去、当前和未来对生物医学的影响。Nat牧师药物。2007;6:975 - 990。Ref。https://goo.gl/pNdXwZ
2. Kotenko SV,加拉格尔G, Baurin VV, Lewis-Antes,尹浩然,沈。IFN-lambdas调解抗病毒保护通过不同的二类细胞因子受体复杂。Nat Immunol。2003;4:69 - 77。Ref。https://goo.gl/CKhZVH
3. 谢泼德P, Kindsvogel W,徐W,亨德森K, Schlutsmeyer年代,et al . IL-28, IL-29及其二类细胞因子受体IL-28R。Nat Immunol。2003;4:63 - 68。Ref。https://goo.gl/QbVahF
4. Prokunina-Olsson L,某个B,唐W, Pfeiffer RM,公园H,等。一种变体的上游IFNL3 (IL28B)创建一个新的干扰素基因IFNL4与丙型肝炎病毒的清除受损有关。Nat遗传学。2013;45:164 - 171。Ref。https://goo.gl/jf8xKD
5. 维斯DL。干扰素和干扰素诱导物。《美国医学协会杂志》上。1973;226:570。Ref。https://goo.gl/KC9LyX
6. 惠洛克EF。由hytohemagglutinin Interferon-like virus-inhibitor诱导人类白细胞。科学。1965;149:310 - 311。Ref。https://goo.gl/YV22cd
7. 新生MM, Merigan TC,雷明顿JS Brownlee IE。在体外和在活的有机体内刚地弓形虫引起的抗病毒作用interferon-like物质。实验医学杂志。1966;123:862 - 866。Ref。https://goo.gl/M3Iunj
8. 李Y,斯塔福德WF, Hesselberg M,海耶斯D,吴Z, et al,描述人类interferon-alpha2b self-association albinterferon-alpha2b、派罗欣。J制药科学。2012;101:68 - 80。Ref。https://goo.gl/xKkrPE
9. 谢泼德P, Kindsvogel W,徐W,亨德森K, Schlutsmeyer年代,et al . IL-28, IL-29及其二类细胞因子受体IL-28R。Nat Immunol。2003;4:63 - 68。Ref。https://goo.gl/HzznrC
10. Kotenko SV,加拉格尔G, Baurin VV, Lewis-Antes,尹浩然,沈。IFN-λs调解抗病毒保护通过不同的二类细胞因子受体复杂。Nat Immunol。2003;4:69 - 77。Ref。https://goo.gl/F6Pnma
11. Prokunina-Olsson L,某个B,唐W, Pfeiffer RM,公园H,等。一种变体的上游IFNL3 (IL28B)创建一个新的干扰素基因IFNL4与丙型肝炎病毒的清除受损有关。Nat麝猫。2013。Ref。https://goo.gl/CK0TQz
12. 汉明橙汁,Terczyńska高Dyla E Vieyres G, Dijkman R, Jørgensen SE, et al .干扰素λ4信号通过IFNλ受体调节抗病毒活性对丙肝病毒、冠状病毒。EMBO j . 2013;32:3055 - 3065。Ref。https://goo.gl/zjFOQy
13. 范Boxel-Dezaire啊,王妃先生,鲜明的GR。细胞特定类型的复杂调制信号以响应I型干扰素。免疫力。2006;25日:361 - 372。Ref。https://goo.gl/iqXiV0
14. Nakai日本柴M, Nonomura N, Y, Nakayama M,高山H, et al . i型干扰素受体表达:α干扰素后差别昼夜节律和对这些政府在肾癌患者外周血细胞。Int J杂志。2009;16:356 - 359。Ref。https://goo.gl/vIuXPS
15. Baychelier F, Nardeux PC, Cajean-Feroldi C, Ermonval M, Guymarho J, et al . Gab2脚手架适配器参与I型干扰素信号。细胞信号。2007;19日:2080 - 2087。Ref。https://goo.gl/XSTBT6
16. 德Weerd NA,维维安JP,阮TK,摩根NE,古尔德杰,et al。结构基于一个独特的干扰素-(β)信号轴IFNAR1通过受体介导的。Nat Immunol。2013;14:901 - 907。Ref。https://goo.gl/xjVkq4
17. 考尔年代,Platanias LC。干扰素-(β)特殊信号通过一个独特的IFNAR1交互。Nat Immunol。2013;14:884 - 885。Ref。https://goo.gl/A1MSx5
18. 艾哈迈德厘米,Noon-Song EN, Kemppainen K,约翰逊Pascalli MP,嗯。I型干扰素受体控制激活核TYK2:治疗对实验性自身免疫性脑脊髓炎。J Neuroimmunol。2013;254:101 - 109。Ref。https://goo.gl/JwQhlC
19. 拉金三世J,约翰逊HM,苏PS。微分IFNGR-1核本地化和IFNGR-2子单元的IFN-γIFN-γ受体激活后复杂。J干扰素细胞因子研究》2000;20:565 - 576。Ref。https://goo.gl/z5reog
20. 约翰逊苏PS,嗯。脂质microdomains网站需要选择性的内吞作用和核易位IFN-γ,其受体链IFN-γreceptor-1,和STAT1α的磷酸化和核易位。J Immunol。2002;169:1959 - 1969。Ref。https://goo.gl/203W8b
21. 皮德森IM,程G,维兰德年代,Volinia年代,Croce厘米,et al .干扰素调节细胞的小分子核糖核酸作为抗病毒机制。大自然。2007;449:919 - 922。Ref。https://goo.gl/23YTwH
22. 霁J, J, Budhu, Yu Z, Forgues M, et al . MicroRNA表达,生存,和响应在肝癌干扰素。郑传经地中海J。2009;361:1437 - 1447。Ref。https://goo.gl/tUY2tw
23. Siegrist F,歌手T, Certa美国MicroRNA表达分析由珠阵列技术在人类肿瘤细胞系Interferon-Alpha-2a对待。proc在线杂志。2009;11:113 - 129。Ref。https://goo.gl/JGliZC
24. 漫画家关谷神奇Y,小川T, Iizuka M, Yoshizato K, Ikeda K, et al。下调表达细胞周期素E1的微rna - 195占interferon-beta-induced抑制肝星状细胞增殖。J细胞杂志。2011;226:2535 - 2542。Ref。https://goo.gl/BzcjxN
25. Critchley-Thorne RJ,西蒙斯DL,燕N, Miyahira AK,方法调频,et al。受损的干扰素信号是一种常见的人类癌症的免疫缺陷。《美国国家科学院刊S a . 2009;106:9010 - 9015。Ref。https://goo.gl/LbEUaU
26. 亚历山大•WS斯塔尔R,芬纳我,斯科特•CL Handman E, et al . SOCS1干扰素γ信号是一个重要的抑制剂,防止潜在的致命的新生儿行为的细胞因子。细胞。1999;98:597 - 608。Ref。https://goo.gl/XNPTFU
27. Yoshimura,纳卡T, Kubo说m . soc蛋白质、细胞因子信号和免疫调节。Nat Immunol牧师。2007;7:454 - 465。Ref。https://goo.gl/KZ22lo
28. 齐默JM, Lesinski GB、Kondadasula SV Karpa VI,雷曼,et al . IFN-alpha-induced信号转导、基因表达和抗肿瘤免疫效应细胞的活动负受抑制细胞因子的信号蛋白。J Immunol。2007;178:4832 - 4845。Ref。https://goo.gl/dbBKpi
29. 拉克什K, Agrawal DK。控制细胞因子信号的本构抑制剂。生物化学杂志。2005;70:649 - 657。Ref。https://goo.gl/Nx1qyY
30. 陈Win-Piazza H, Schneeberger V, L, Pernazza D,劳伦斯•人力资源等。增强通过抑制Shp2 anti-melanoma干扰素alfa-2b的功效。2012年癌症信件。。Ref。https://goo.gl/hSHCEr
31. 胡锦涛年代,谢Z,馆,于X,江L, et al。剖析人类protein-DNA interactome揭示ERK2的转录阻遏干扰素信号。细胞。2009;139:610 - 622。Ref。https://goo.gl/m8xSwO
32. 巴塔查里亚,郑H, Tzimas C,卡罗尔M,贝克DP, et al . bcr - abl信号降低慢性粒细胞白血病细胞IFNalpha通过加速其受体的降解。血。2011;118:4179 - 4187。Ref。https://goo.gl/bzU6Je
33. 刘Huangfu WC,钱其琛J, C,刘J, Lokshin AE, et al。炎症信号妥协干扰素α细胞反应。致癌基因。2012;31日:161 - 172。Ref。https://goo.gl/kvAocc
34. Einat M, Resnitzky D,泡菜a减少干扰素的原癌基因表达之间的紧密联系,G0 / G1被捕。大自然。1985;313:597 - 600。Ref。https://goo.gl/ur2eET
35. Tiefenbrun N, melame D,利维N, Resnitzky D,霍夫曼,et al .α干扰素抑制细胞周期素D3和cdc25A基因,导致一个可逆G0-like被捕。摩尔细胞杂志。1996;16:3934 - 3944。Ref。https://goo.gl/X8G8jM
36. 威廉姆斯Petricoin EF Ito年代,提单,奥迪特年代,Stancato低频,et al .α干扰素的抗增殖作用需要t细胞受体信号的组成部分。大自然。1997;390:629 - 632。Ref。https://goo.gl/drvaWw
37. Kalie E, Jaitin哒,阿布拉莫维奇R,施赖伯g .噬菌体展示的干扰素α2突变体优化IFNAR1绑定带来特别增强抗肿瘤的活动。J生物化学杂志。2007;282:11602 - 11611。Ref。https://goo.gl/oCG5pn
38. 托马斯·C,我东湾,莱文D, Krutzik阿宝,Podoplelova Y, et al。结构连接配体之间的歧视和由I型干扰素受体激活。细胞。2011;146:621 - 632。Ref。https://goo.gl/rErOrF
39. Lim R,骑士B, Patel K, McHutchison詹,杨紫琼GC,等。抗增殖干扰素α对肝祖细胞的影响在体外和在活的有机体内。肝脏病学。2006;43:1074 - 1083。Ref。https://goo.gl/CMOGx5
40. 杨G,徐Y,陈X,胡G . IFITM1移行细胞的抗增殖作用中扮演着重要的角色。致癌基因。2007;26日:594 - 603。Ref。https://goo.gl/WEaP9d
41. 贝利厘米,雅培DE Margaryan NV, Khalkhali-Ellis Z,亨德里克斯乔丹。干扰素调节因子6促进细胞周期阻滞和细胞随周期变动的方式是由蛋白酶体。摩尔细胞杂志。2008;28日:2235 - 2243。Ref。https://goo.gl/gwHuHT
42. Nakatani田中细野豪志T, T,痰迹K, T,脑子T . NUB1 interferon-inducible蛋白,调节anti-proliferative行动和细胞凋亡在肾细胞癌的细胞通过细胞循环监管。Br J癌症。2010;102:873 - 882。Ref。https://goo.gl/QkTCX6
43. 马拉Vitale G, Zappavigna S, M, Dicitore, Meschini年代,et al . - ppar激动剂troglitazone STAT-3对抗生存途径诱导的重组β干扰素治疗胰腺癌细胞。Biotechnol放置2012;30:169 - 184。Ref。https://goo.gl/NkOSjx
44. Shin EC,安JM,金正日CH,崔Y,安Y, et al。IFN-gamma诱导细胞死亡在人类肝癌细胞通过一条路/死亡受体介导的凋亡途径。Int J癌症。2001;93:262 - 268。Ref。https://goo.gl/u6Uakl
45. Carillo MC,阿尔瓦雷斯身边L, Quiroga广告。干扰素alfa-2b触发转换增长factor-beta-induced preneoplasticliver细胞凋亡。安乙醇。2006;5:244 - 250。Ref。https://goo.gl/wJwZ1y
46. Pokrovskaja K, Panaretakis T,宏大d替代信号通路调节I型干扰素诱导细胞凋亡。J干扰素细胞因子研究》2005;25日:799 - 810。Ref。https://goo.gl/iQfd8X
47. 杨谢阴H, F,张J, Y,邓B, et al。α干扰素和5 -氟尿嘧啶通过线粒体凋亡通路在肝细胞癌在体外。癌症。2011;306:34-42。Ref。https://goo.gl/C8Rroy
48. 木豆坳J, Mastorci K,仙灵哒,Muraro E, Martorelli D, et al。α干扰素/视黄酸组合抑制增长和促进细胞凋亡在套细胞淋巴瘤Akt-dependent调制的关键目标。癌症研究》2012。Ref。https://goo.gl/qJB1vX
49. 王王太阳L H, Z,他年代,陈年代,et al。混合血统激酶域蛋白介导坏死RIP3下游激酶的信号。细胞。2012;148:213 - 227。Ref。https://goo.gl/8IQNiG
50. 陈的Z,江H, S, Du F,王x线粒体磷酸酶PGAM5函数收敛点的多个坏死死亡通路。细胞。2012;148:228 - 243。Ref。https://goo.gl/ZLoEWl
51. 罗宾逊N,麦库姆年代,穆里根R, Dudani R, Krishnan L, et al . I型干扰素诱导necroptosis在巨噬细胞感染鼠伤寒沙门氏菌血清型。Nat Immunol。2012;13:954 - 962。Ref。https://goo.gl/ya1cHa
52. 杜李P, Q,曹Z,郭Z, Evankovich J, et al .移行细胞和生长抑制和诱导自噬细胞死亡在人类肝细胞癌(HCC)细胞通过interferon-regulatory因子- 1 (IRF-1)。癌症。2012;314:213 - 222。Ref。https://goo.gl/Qzcxfy
53. Chiantore MV, Vannucchi年代,Accardi R,还是十分M, Percario咱,et al .β干扰素诱导细胞衰老皮肤的人类乳头状瘤病毒转化人类角质细胞的影响p53 transactivating活动。《公共科学图书馆•综合》。2012;7:e36909。Ref。https://goo.gl/YP7m9u
54. 本Reguiga M,花束C, Farinotti R, Bonhomme-Faivre l .α干扰素提高紫杉醇antitumoral而antimetastatic效率Lewis肺癌轴承老鼠。生命科学。2012;91:843 - 851。Ref。https://goo.gl/FeRtGS
55. 刘程X, Y,楚H,花王HY。早幼粒细胞白血病蛋白质(PML)调节内皮细胞网络形成和迁移对肿瘤坏死因子α(TNFalpha)和干扰素α(IFNalpha)。J生物化学杂志。2012;287:23356 - 23367。Ref。https://goo.gl/k0t6LI
56. Hudak L, Tezeeh P,威德尔年代,Makarevic J, Juengel E, et al。低给干扰素α增加潜在的抗肿瘤组蛋白脱乙酰酶抑制前列腺癌细胞的生长和入侵。前列腺癌。2012;72:1719 - 1735。Ref。https://goo.gl/2qdDe3
57. Rosewicz年代,Detjen K,朔尔茨,冯Marschall zα干扰素:监管对细胞周期和血管生成的影响。神经内分泌学。2004;80:85 - 93。Ref。https://goo.gl/HaaT85
58. Indraccolo年代,Tisato V, V Tosello Habeler W,埃斯波西托G, et al .α干扰素基因治疗的慢病毒载体通过血管生成抑制卵巢癌增长形成了鲜明对照。嗡嗡声其他基因。2005;16:957 - 970。Ref。https://goo.gl/i2F1GS
59. 吉井Yoshiji H,野口R,栗山年代,J, Ikenaka y干扰素和血管紧张素转换酶抑制剂,培,抑制小鼠的肝脏致癌作用和血管生成。肿瘤防治杂志众议员2005;13:491 - 495。Ref。https://goo.gl/91pqpe
60. 李,王,胡问,陆年代,董z Adenovirus-mediatedβ干扰素基因转移的抑制血管生成和发展人类前列腺癌的细胞裸鼠原位肿瘤。Int J杂志。2006;29日:1405 - 1412。Ref。https://goo.gl/bUIiay
61. 李JH,春T,公园SY,ρ某人干扰素调节因子- 1 (IRF-1)调节VEGF-induced HUVECs血管生成。Biochim Biophys。2008;1783:1654 - 1662。Ref。https://goo.gl/DDPE23
62. 金王,张J,吴X, X,赵B, et al。发现吡唑衍生物通过调节促进血管生成活性氧和interferon-inducible蛋白10水平。众议员杂志2011;38:1491 - 1497。Ref。https://goo.gl/tSEkZh
63. 肖HB,周王寅,陈XF,梅J, Lv ZW, et al .β干扰素有效抑制内皮祖cell-induced肿瘤血管生成。其他基因。2012。19日:1030 - 1034。Ref。https://goo.gl/Qk5VdO
64. 郑H,钱J,痈CJ,列伊NA,贝克DP,等。血管内皮生长因素消除1型干扰素受体需要有效的血管生成。血。2011;118:4003 - 4006。Ref。https://goo.gl/MdNm02
65. 肖HB,周王寅,陈XF,梅J, Lv ZW, et al .β干扰素有效抑制内皮祖cell-induced肿瘤血管生成。其他基因。2012;19日:1030 - 1034。Ref。https://goo.gl/21ZLFU
66. 帕默KJ,哈瑞斯米戈尔我,柯林斯可α干扰素(IFN-alpha)刺激anti-melanoma细胞毒性T淋巴细胞(CTL)代混合淋巴细胞肿瘤文化(MLTC)。Exp Immunol。2000;119:412 - 418。Ref。https://goo.gl/sj7Khn
67. Lombardi G,邓恩PJ, Scheel-Toellner D, Sanyal T,抗起球,等。1型干扰素维护无能CD4 + T细胞的生存。J Immunol。2000;165:3782 - 3789。Ref。https://goo.gl/8DN08B
68. Marrack P, kappl J,米切尔T I型干扰素保持激活T细胞的活力。J Exp。1999;189:521 - 530。Ref。https://goo.gl/lztwR2
69. 弗利特伍德AJ, Dinh H,做广告,Hertzog PJ,汉密尔顿农协。gm - csf和M-CSF-dependent巨噬细胞表型显示微分I型干扰素信号的依赖。J Leukoc杂志。2009;86:411 - 421。Ref。https://goo.gl/7ZUudm
70. Frendeus KH,沃林H, Janciauskiene年代,亚伯拉罕森m .巨噬细胞移行细胞的反应依赖于半胱氨酸蛋白酶抑制物C的水平。Int细胞杂志。2009;41:2262 - 2269。Ref。https://goo.gl/ApxJYn
71. 林AA,特里帕西PK, Sholl、约旦MB, Hildeman哒。γ干扰素信号在巨噬细胞系的细胞调节中枢神经系统炎症和趋化因子的产生。J微生物学报。2009;83:8604 - 8615。Ref。https://goo.gl/0Zdcgf
72. Reiter z干扰素,自然杀伤细胞介导细胞毒性的主要监管机构。J干扰素研究》1993;13:247 - 257。Ref。https://goo.gl/VC6wpg
73. 林天P, T,香港J,张问,吴H,于X, et al。2′5′P3A3可以增强自然杀伤细胞的活性(在中国)。中国细胞生物学杂志。1984;6:》。
74. 中岛以H,奥卡河Y, Tsuboi,辰N,山本Y, et al。增强肿瘤免疫β干扰素WT1肽疫苗接种的管理。疫苗。2012;30:722 - 729。Ref。https://goo.gl/RwI0V7
75. 要塞MB,咔嚓AK、克莱恩J,吸引老,克兰兹DM, et al。主机I型干扰素信号所需的抗肿瘤CD8 + T细胞反应通过CD8{α}+树突细胞。J Exp。2011;208:2005 - 2016。Ref。https://goo.gl/9XH5rN
76. 王陆陈J,冯Y, L, H,戴L,李Y, et al . Interferon-gamma-induced PD-L1表面表达通过PKD2信号通路在人类口腔鳞状细胞癌。免疫生物学。2012;217:385 - 393。Ref。https://goo.gl/8RxvpV
77. 杨YQ,董WJ阴XF,徐YN,杨Y, et al。检查参与组成分泌腺Interferon-related从直接免疫细胞与肿瘤细胞相互作用需要upregulation PD-L1的肿瘤细胞。蛋白质细胞。2016;7:538 - 543。Ref。https://goo.gl/bQQnb3
78. Benci杰,徐B,邱Y,吴TJ,达达H, et al .肿瘤干扰素信号调节Multigenic抵抗计划免疫检查点封锁。细胞。2016;167:1540 - 1554。Ref。https://goo.gl/JbHDgv
79. Mocellin年代,Pasquali年代,罗西CR, Nitti d干扰素α高危患者的辅助治疗黑色素瘤:系统回顾和荟萃分析。中华肿瘤杂志。2010;102:493 - 501。Ref。https://goo.gl/ncTijO
80. Naoe M,小川Y, Y周年,盛田昭夫J,七丈T, et al。增强IL-2-inducedα干扰素在肾细胞癌的细胞毒性。肿瘤防治杂志》2011;19日:479 - 486。Ref。https://goo.gl/HNLPC1
81. 开赛K, Ushio,开赛Y, Sawara K,宫本茂Y, et al。治疗效果与动脉内的5 -氟尿嘧啶联合治疗晚期肝癌和系统性的聚乙二醇干扰素alpha-2b门户静脉入侵。癌症。2012;118:3302 - 3310。Ref。https://goo.gl/fMoxVY
82. Khallouf H,貂,Serba年代,Teichgraber V, Buchler MW, et al。5 -氟尿嘧啶和α干扰素Immunochemotherapy增强小鼠的免疫原性胰腺癌通过Upregulation NKG2D配体类MHC i J Immunother。2012;35:245 - 253。Ref。https://goo.gl/CmhIzB
83. ishman AI,约翰逊B,亚历山大B, J,尹浩然,Choudhury。分析增强抗增殖干扰素结合proanthocyanidin对膀胱癌细胞的影响。J癌症。2012;3:107 - 112。Ref。https://goo.gl/RfFlqq
84. 阿姆斯特朗L,阿灵顿,汉族J, Gavrikova T,布朗E,等。一代的一部小说,cyclooxygenase-2-targeted, interferon-expressing,有条件地复制的腺病毒对胰腺癌的治疗。是J surg. 2012;204:741 - 750。Ref。https://goo.gl/z5P3dr
85. 阿姆斯特朗L, Davydova J,布朗E,汉族J,尹浩然,山本。干扰素α的交付使用一种新型Cox2-controlled腺病毒为胰腺癌的治疗。手术。2012;152:114 - 122。Ref。https://goo.gl/N96rR9
86. 他L,黄H,肖T霁H,刘XY。Interferon-beta-armed溶瘤腺病毒诱导细胞凋亡和necroptosis癌细胞。Acta Biochimi Biophys罪。2012;44:737 - 745。Ref。https://goo.gl/JGQKIX
87. 他王YG低频,小T,张KJ,李GC, et al .抑制小鼠的肿瘤生长腺相关病毒vector-mediated IFN-beta表达式由hTERT启动子驱动的。癌症。2009;286:196 - 205。Ref。https://goo.gl/fKlXbt
88. Pockros PJ。为什么我们需要另一种干扰素吗?胃肠病学。2010;139:1084 - 1086。Ref。https://goo.gl/S1437v
89. Talpaz M, Hehlmann R, Quintas-Cardama,美世J,科尔特斯J .α干扰素治疗慢性粒细胞白血病的重新崛起。2013年白血病。;27日:803 - 812。Ref。https://goo.gl/PcWCOC
90. 高丝年代,Gozaydin, Akkoclu G, Ece G .慢性乙型肝炎与I型糖尿病和自身免疫性甲状腺炎发展在干扰素α治疗。J感染Dev Ctries。2012;6:364 - 368。Ref。https://goo.gl/JjOqjY
91. 史密斯Akeno N, EP, Stefan M, Huber AK,张W, et al . IFN-α介导自身免疫的发展都通过直接组织毒性和免疫细胞招聘机制。J Immunol。2011;186:4693 - 706。Ref。https://goo.gl/GkF94w
92. Stefan M,雅各布森EM, Huber AK,格林伯格哒,李娜连续波,等。小说通过表观遗传变异引发甲状腺自身免疫甲状腺球蛋白的发起人干扰素α-modulated机制。J生物化学杂志。2011;286:31168 - 79。Ref。https://goo.gl/X2eujT
93. Stefan M,魏C, Lombardi,李娜连续波,康塞普西翁,et al . Genetic-epigenetic胸腺TSH受体基因表达的失调引发甲状腺自身免疫。美国国家科学院Pro。2014;111:12562 - 7。Ref。https://goo.gl/mi7kBJ
94. Lombardi,托马y干扰素α损害人类β细胞胰岛素分泌通过内质网压力。J Autoimmun》2017。Ref。https://goo.gl/0g7JX3
95. 陆王YX,江泽民CL, CL,歌曲LX, ZD,等。不同的域IFNalpha分别调节免疫和镇痛作用。J Neuroimmunol。2000;108:64 - 67。Ref。https://goo.gl/bReYTV
96. 江泽民CL,儿子LX,陆CL ZD,王YX, et al .,α干扰素的止痛效果通过μ阿片受体大鼠。Neurochem Int。2000;36:193 - 196。Ref。https://goo.gl/GKdlIY
97. 王YX,徐WG、太阳XJ,陈YZ,刘XY,等。重组人类α干扰素介导的热阿片域与阿片受体诱导前列腺素E2。J Neuroimmunol。2004;156:107 - 112。Ref。https://goo.gl/OqlJdG
98. 刘B,廖J,饶X,库什纳SA涌CD, et al .抑制Stat1-mediated PIAS1基因激活。《美国国家科学院刊S a . 1998;95:10626 - 10631。Ref。https://goo.gl/5KOmO3
99. 学习交流,Petricoin EF,中川Y, Finbloom DS。il - 4减弱IFN-alpha和IFN-gamma-induced细胞的转录激活单核细胞和单核细胞的细胞株基因表达。J Immunol。1993;150:1944 - 1950。Ref。https://goo.gl/TVQfSy
100. Ito年代,安萨里P, Sakatsume M, Dickensheets H,巴斯克斯N, et al。白细胞介素- 10”抑制表达的干扰素α-干扰素γ-诱导基因通过抑制酪氨酸的磷酸化STAT1。血。1999;93:1456 - 1463。Ref。https://goo.gl/nO5yul
101. 公园本土知识,舒尔茨LD、Letterio JJ Gorham JD。IFN-gamma TGF-beta1抑制T-bet诱导的小鼠CD4 + T细胞通过蛋白质酪氨酸磷酸酶Src同源区域2 domain-containing phosphatase-1。J Immunol。2005;175:5666 - 5674。Ref。https://goo.gl/g7ROyO
102. Viguier M, Lemaitre F, Verola啊,赵女士,Gorochov G, et al。Foxp3表达CD4 + CD25(高)调节性T细胞所占比例在人类转移性黑色素瘤淋巴结和抑制浸润T细胞的功能。J Immunol。2004;173:1444 - 1453。Ref。https://goo.gl/4bgT5q
103. 塞拉菲尼P, Borrello我,勃朗特诉骨髓抑制细胞癌症:招聘、表型、属性和免疫抑制的机制。Semin癌症杂志。2006;16:53 - 65。Ref。https://goo.gl/ZZOzjC
104. Gabrilovich D,石田T, Oyama T, S, Kravtsov V,等。血管内皮生长因子抑制树突状细胞的发展,显著影响多种造血系的分化在活的有机体内。血。1998;92:4150 - 4166。Ref。https://goo.gl/LeJe66
105. Katlinski KV, Gui J, Katlinskaya青年志愿,奥尔蒂斯,Chakraborty R, et al。失活的干扰素受体促进免疫特权肿瘤微环境的建立。癌细胞。2017;31日:194 - 207。Ref。https://goo.gl/jp6uXg
106. Bernabei P, Bosticardo M, Losana G,瑞吉斯G, Di Paola F, et al。igf - 1下调IFN-gamma R2链表面表达和逐渐脱敏IFN-gamma / STAT-1人类T淋巴细胞信号。血。2003;102:2933 - 2939。Ref。https://goo.gl/7TuSgQ
107. 萨勃拉曼尼亚通用,Fiscella M, Lamouse-Smith Zeuzem年代,McHutchison詹。Albinterferon alpha-2b:基因融合蛋白用于治疗慢性肝炎c .生物科技Nat》。2007;25日:1411 - 1419。Ref。https://goo.gl/bkb2VO
108. 米勒DM, Klucher公里,弗里曼是的,豪斯曼DF,丰塔纳D, et al .干扰素λ为潜在的新治疗肝炎c·安·N Y科学。2009;1182:80 - 87。Ref。https://goo.gl/ldK2yV
109. Ceaglio N, Etcheverrigaray M, Conradt共同HS, Grammel N, Kratje R, et al .高度糖基化的人类α干扰素:了解一个新的治疗候选人。生物科技J》。2010;146:74 - 83。Ref。https://goo.gl/5rQpRd
110. 宣C,管家KK, Timmerman JM,莫里森SL。通过融合目标交付α干扰素对b细胞淋巴瘤anti-CD20导致强力的抗肿瘤活性。血。2010;115:2864 - 2871。Ref。https://goo.gl/EBTB8A
111. 阴XF,阳YQ李霍奇金淋巴瘤,徐YN,陈LY, et al .有力在活的有机体内新型重组I型干扰素的抗肿瘤功效。癌症研究杂志2017;23日:2038 - 2049。Ref。https://goo.gl/pU3Flg