可以代谢危险因素导致宫颈癌的发展吗?

人类乳头瘤病毒感染的作用作为宫颈鳞状上皮内病变的病因和宫颈癌已经确立。然而,这种病毒的出现不是充分条件宫颈癌的发展。目前,其他病毒的贡献,环境和主人代数余子式在触发肿瘤正在调查中。一些代谢危险因素与发展的一些妇科肿瘤如子宫内膜、子宫和子宫颈。然而,这些因素导致致癌作用的机制是复杂的,没有完全阐明。一些干预措施对宿主的代谢因素一直在表现女性患宫颈癌的风险。一些特定的治疗和生活方式的变化可以进行避免或延缓这种癌症。本文旨在扩大和更新这一主题基于本文¨协会组件之间的代谢综合征和程度的宫颈鳞状上皮内病变在古巴妇女¨,强调可能的机制,解释之间的联系中央肥胖,胰岛素抵抗和血脂异常与癌变前的病变和宫颈癌的风险。

虽然宫颈癌(CxCa)被认为是一个可能很大程度上是可以预防和治愈疾病,它是女性中的发病率和死亡率最高的肿瘤。全球601000新病例被发现,2017年和260000年死亡发生的原因。然而,大多数死亡发生在低收入和中等收入国家[1]。在古巴,1438新病例被诊断出CxCa的速率为25.5每100000居民,所以排名第四的肿瘤的发生率影响女性性(2015)。此外,548死亡发生,9.7的生育率每100000居民,这地方在第五位死亡率(2018)[2]。在古巴,有项目的早期诊断宫颈癌[3],通过它所有的女性从25年每三年由细胞学检测。因经济原因当前程序不包括预防性疫苗或HPV分子基于筛选。世界卫生组织(WHO)推荐的人乳头状瘤病毒疫苗,因为其有效性作为一级预防工具。应该接种疫苗可以减少CxCa和其他癌症与此相关感染[4]。尽管疫苗的有力影响,只有应用于青少年的男女从9到13年,在开始性交之前,及其对减少这些影响肿瘤可以证实在几十年。 Currently, there are a large number of women who have already acquired the infection, or are at risk of acquiring it, who will not benefit from immunization and require efficient secondary prevention policies to avoid the development of CxCa. These strategies include screening, detection and control programs, which allow the early diagnosis of HPV by molecular tests, detection of lesions by cytological, colposcopic and histological studies, as well as the elimination of them by excision or ablation [5]. Screening programs differ between different countries. The most frequent method is cytology, but HPV DNA detection is being introduced in many countries alongside cytology (“co-testing”) or for primary screening, followed by cytology [6,7]. Some studies about HPV prevalence have carried out in selected populations of Cuban women. These researches reported HPV frequency of 66% - 76%, with higher records in women with premalignant lesions (91% - 94%). The risk factors for the acquisition of the infection found were the low educational level, beginning of sexual intercourse before the age of 15, menarche from 10 to 14 years, consumption of cigarettes and alcohol, menopausal stage and use of oral contraceptives. Additionally, there was a predominance of high-grade lesions in women under 20 years. These results show a high prevalence of HPV infection among the studied women and justify the introduction of vaccination and HPV molecular tests in the near future [8,9]. Although persistent HPV infection is the main etiological factor for the development of CxCa, other viral, environmental and host cofactors participate in cervical carcinogenesis [10]. The interaction between the virus and the host is of vital significance, since it will depend on the clearance or persistence of the infection. Host-related factors include immunological response, nutritional status, genetic and epigenetic factors, as well as metabolic risk factors, which influence has been investigated in latest years [11]. Based on the recently published article about the association of some metabolic syndrome components with the degree of precursor lesions of CxCa [12], this work aims to enlarge and update this topic with emphasis on possible mechanisms that explain the link between central adiposity, insulin resistance and dyslipidemia with risk of premalignant lesions and CxCa.

腹部肥胖CxCa风险的影响

众所周知,全球超重和肥胖患病率高[13]。2型糖尿病与肥胖有关的健康风险包括(DM2)、高血压、心血管疾病和某些类型的癌症。然而,对于女性有附加险如多囊卵巢综合征、停止排卵和不孕。同样的,体重超标,致癌作用的刺激效应,与一些妇科肿瘤如子宫内膜的发生率更高,卵巢癌和宫颈癌(14 - 17)。提出了一些机制支持肥胖对癌症风险和发展的贡献。因为热量摄入过多,出现一些流程如脂肪组织扩大(增生和肥大)、免疫细胞渗透和脂肪组织细胞外基质重构[18]。脂肪细胞和基质细胞从白色脂肪组织,合作,调节重要信号通路参与癌症的发生和发展。这些包括葡萄糖摄入量,细胞生长、增殖和血管生成,增加致癌的风险转换(16、19)。此外,腹部肥胖特别是慢性亚临床炎症有关,高胰岛素血症,以及循环类固醇激素水平的变化,葡萄糖和脂类。它也与促炎细胞因子水平的变化(白介素和肿瘤坏死因子α),发病(瘦素、脂联素)和胰岛素样生长因子1 (IGF1) [20]。

在这项研究中一个重要的关联腹部肥胖,表示为腰围,WHR WHtR,高档的宫颈鳞状上皮内病变(HSIL)被发现[12]。然而,BMI与HSIL无关。肥胖的定义根据BMI最近质疑[21],由于人体表型并不总是反映健康状况。它已经表明,BMI是不足以确定患者脂肪组织炎症。慢性低度炎症状态一直在观察到一群人与正常BMI,而少数患者体重指数升高是新陈代谢健康型[22]。基于这些结果,腰围可以更有用的定义肥胖和癌变前的病变和CxCa之间的关系。

在许多国家,肥胖是最重要的一个健康问题,相关的生活方式[14]。在与癌症相关的风险因素,这是为数不多的可以修改。在古巴,增加超重,肥胖(通用和腹部)和久坐不动的生活方式,与女性的优势性[23]。因为CxCa进化是一个缓慢的疾病,之前癌变前的病变的进展发生在过去的几年里,有一个极好的机会进行干预的初级卫生保健。因为肥胖的贡献这个肿瘤,它有可能识别病人CxCa超重或肥胖的风险。可以执行由肥胖管理算法推荐家庭医学、儿科和妇产科[24]。这样,子组的女性风险更高的CxCa可能是饮食建议修改,体力活动增加,药物治疗,减肥手术和心理支持(25 - 28)。

胰岛素抵抗CxCa风险的贡献

关于葡萄糖新陈代谢(IGM),它的存在能显著HSIL [12]。胰岛素抵抗这种联系是最重要的组成部分。可能有一些报道关于连接的胰岛素抵抗的发展和发展各种类型的癌症,虽然与CxCa争议[29]。胰岛素抵抗可能增加患癌症的风险直接通过这种激素的促有丝分裂的影响和间接通过增加IGF1,生产的行动在肝脏生长激素(GH) [30]。因此,慢性高胰岛素血与高浓度的循环IGF1有关,不仅因为刺激的生产还因为抑制胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP),用来限制IGF1的生物利用度在外围组织[31]。IGFBP3是最丰富的,有保护和凋亡效应,可以独立地行使IGF1 [32]。绑定IGF1的受体(IGF1R),和其他相关的胰岛素样生长因子系统,引发了一系列的事件,导致第二信使的招聘和激活磷脂酰肌醇3-kinase /蛋白激酶B (PI3K / AKT)信号通路和增殖蛋白激酶(MAPK)途径。PI3K / AKT通路等影响代谢过程的监管,激活凋亡通路和刺激蛋白质合成,而MAPK通路有促有丝分裂的影响,如细胞生长和增殖。IGF1R表达在几乎所有身体组织和激活多种信号通路,最终结果是促进细胞增殖和分化和凋亡阻塞[33]。

许多研究发现高浓度的IGF1和2患者血液中的SIL和CxCa[34],以及IGFBP3[35],尽管这些结果尚未证实所有的调查(36、37)。它建议的轴线IGF pro-carcinogenic通路,与表皮生长因子受体(EGFR)通路,所使用的人乳头状瘤病毒在细胞复制和转换。病毒致癌蛋白E6、E7,除了调节IGF1R表达式,可以绑定IGFBP - 2, 3和5所示。这增加IGF可用性和其受体结合的可能性,颈癌形成的一个关键因素。此外,直接与IGFBP3 E7交互和抑制细胞凋亡介导的蛋白质[38]。它也表明,85%的女性在HSIL, IGFBP - 2表达发生损失,这可能有临床实用程序来监控患者的风险更高CxCa进展[39]。CxCa中描述一些表观遗传机制,有关HPV病毒和宿主基因组的影响(40、41)。其中一些涉及胰岛素样生长因子系统的组件,如IGF2印迹的损失,从而导致一些基因超表达和整体染色质不稳定[42]和E7交互与一群lncRNA调节PI3K / Akt / mTOR和Wnt-β连环蛋白通路颈癌形成过程[43]。预计HPV引起的表观遗传因素或引发针对病毒感染/病毒蛋白表达可能是重要的病毒相关癌症的药物靶点[39]。表观遗传修饰的可逆性使得这些因素理想的治疗靶点。 Several drugs targeting chromatin modifiers are already in use in the clinic [44].

一群target-directed疗法已经测试涉及IGFR和EGFR通路,有限的临床影响由于耐药机制的发展。然而,这些分子的结合抑制目标给了更好的结果[45]。另一方面,它已经表明,二甲双胍,DM2的常用药物治疗,可以显著减少的风险CxCa时用于两年多[46]。它可能是一个具有成本效益的治疗妇女CxCa与胰岛素抵抗的风险。

影响CxCa血脂异常的风险

一直循环脂质浓度与心血管疾病(CVD)有关,然而,他们与癌症风险之间的关系是矛盾的。血脂异常,定义为血液中脂质和脂蛋白修改浓度,显著相关的存在HSIL [12], CxCa的直接前体。这个结果符合一个荟萃分析,考虑了28个流行病学研究。它的结论是高甘油三酯(TG)的血药浓度和低高密度脂蛋白(hdl - c)浓度与癌症的总发病率的风险增加有关[47、48]。在另一项研究也发现类似的结果集中在一些肿瘤影响女性性[49]。

很难定义一个常见的血脂癌症风险,由于矛盾的一些研究[50]。2012年,乌尔姆等人发现了高浓度的TG和肥胖之间的关系与发展的风险CxCa [51]。同样,高复发风险的患者早期CxCa一直与高甘油三酯血症[52]。高水平的TG与氧化应激和一代的活性氧(ROS),增加的癌症[53]。ROS可能导致双链DNA优惠和减少细胞的DNA修复能力[54]。

致癌作用归因于TG,因为他们是一个独立的脂肪酸氧化的来源,这是一个重要的促进细胞增殖过程[55]。脂肪酸代谢与cancer-obesity关系,由于过量的脂质积累,尤其是腹部地区[56]。脂蛋白脂肪酶(LPL)在脂肪细胞的细胞膜,其功能是水解TG脂蛋白促进其进入细胞。已经观察到的超表达这种酶在某些类型的癌症。这是有关肿瘤的侵袭性能力的增加,由于多态性的分子(Ser447停止)[57]。同时,两个同源酶的亚型1-acylglycerol-3-phosphate-O-acyltransferase (AGPAT),这是脂肪酸活化途径的一部分,被发现在乳腺癌和CxCa。这种过度提高酯化的脂肪酸和随后的积累这些脂质痛风,代表腹部肥胖的主要原因[58]。

之前的研究表明,高密度脂蛋白胆固醇,扮演着一个重要的角色在反向运输胆固醇,对肿瘤的发展具有保护作用。它有一个对信号通路的影响,通过调节细胞膜中的胆固醇含量,其抗氧化和消炎作用。假设,为发挥作用,抑制氧化低密度脂蛋白(LDL)的级联,这大大有助于ROS生成。另一个机制,包括apo (a),主要为蛋白质,是抑制细胞增殖和细胞周期的进展(59 - 61)。减少为浓度和脂质成分的变化被观察到在超重或肥胖者,胰岛素抵抗,DM2和CVD (62、63)。改变酶和蛋白质构成为粒子导致活动的变化,在氧化应激条件下,感染和炎症[64]。

血高密度脂蛋白胆固醇水平低是一种机制显示腹部obesity-dyslipidemia-cancer之间的关系。炎症会导致一系列的脂类代谢的变化,其主要目标是减少各种代理,它产生的毒性和维修造成的损害。一旦它成为慢性低级,炎症级联激活,导致血浆浓度的降低血液中高密度脂蛋白胆固醇和增加后续TG的血药浓度。当这种补偿性响应不能修复,它变成有害的,血脂的变化变成慢性[65]。干预策略来降低TG和增加高密度脂蛋白胆固醇,用于预防心血管疾病,可能在癌症预防的有利影响[66]。这种预防措施可以实现女性CxCa与血脂异常的风险。

代谢危险因素如腹部肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常可能与癌变前的损伤和CxCa的发展。考虑这个肿瘤进化是一个缓慢的疾病,在低度病变之间的时间内外观和CxCa开始,额外的干预可以执行那些建立在预防和控制程序。他们中的一些人可以修改宿主代谢风险因素,通过成本效益的行动,如变化饮食、身体活动增加和药物治疗。这种策略可能在预防或延迟CxCa发展令人满意的结果。

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