骨髓增殖性肿瘤(或然数)的三线的真性红细胞增多症(PV)和巨核细胞的白血病(毫升=初级巨核细胞的粒细胞myeloproliferation: PMGM)和必要的血小板增多(ET)的研究Dameshek和米歇尔•JAK2或然数司机突变引起的^V617F,JAK2^exon12,CALR MPL^515年由Constantinescu-Vainchenker发现,绿色和Kralovics。JAK2的^V617F突变三线的骨髓增殖性肿瘤(或然数)包括一个广泛的临床实验室和骨髓功能必不可少的血小板增多(ET)前驱的PV和erythrocythemic PV,古典PV和晚期的蒙面PV和PV脾肿大和继发骨髓纤维化(MF)。杂合的JAK2^V617F突变等与低JAK2基因和或然数相关疾病负担和正常寿命。杂合的和纯合子或纯合子JAK2^V617F突变三线的PV, JAK2突变负载的增加不到50%的前驱的PV和古典PV hypercellular PV超过50%到100%,先进的光伏和PV MF。骨髓eryhrocytic组织学显示诊断特征,巨核细胞的和粒细胞(EMG)在JAK2 myeloproliferation^V617F突变三线的或然数,明显不同于monolinear巨核细胞的(M) myelproliferation MPL和CALR血小板增多和双巨核细胞的粒细胞(MG) myeloproliferation CALR突变血小板增多。集群大涎巨核细胞的形态学hyperlobulated原子核在JAK2是相似的^V617F血小板增多,前驱的PV和古典PV患者。Monolinear巨核细胞的(M) myeloproliferation大,巨大的巨核细胞与hyperlobulated staghorn-like核是MPL的标志^515年突变normocellular血小板增多。CALR突变血小板增多通常呈现高血小板约1000 x10⁹/ l和normocellular巨核细胞的(M)的不成熟的巨核细胞增殖细胞核浓染烟云后跟双巨核细胞的粒细胞(MG) myeloproliferation紧随其后的是不同程度的骨髓纤维化。自然历史和预期寿命的或然数患者对治疗的反应和相关程度的贫血、脾肿大,骨髓纤维化和宪法的症状。表观遗传变异的收购上年龄增加或然数疾病负担独立预测JAK2的不利结果^V617F,MPL^515年和CALR突变骨髓增殖性肿瘤(或然数,相互排斥)。

过多的外观的结合,脾肿大,红细胞计数高于6×1012 / L,升高血小板计数和大巨核细胞的存在和panmyelosis骨髓是三线的真性红细胞增多症诊断[1,2]。放血针对血细胞压积0.40是第一选择在新诊断PV救生治疗选择,防止血栓形成和控制hypervolemic症状长期随访中大部分的PV患者[2]。光伏是一个三线的erythrocythemic, thrombocythemic granulocythemic (EMG) myeloproliferation造成一个未知的骨髓刺激因素或缺乏一个抑制因子,(2,8,9)。巨核细胞白血病(ML)不同于PV[10],被Georgii, et al . (11、12), hypercellular血小板增多由于双重慢性或初级巨核细胞的粒细胞myeloproliferation PV (CMGM / PMGM)没有的特性(13 - 15)。

汉诺威骨髓Georgii提出的标准,et al。[11],翻译在汉诺威BM PVSG标准等标准,分级PV PMGM和每个阶段的骨髓纤维化(MF)作为二级mpd复杂的事件在晚期贫血、脾肿大和骨髓纤维化(11 - 14,16)。•关注骨髓组织学的重要性作为一个特殊的线索每个mpd ET, PV和PMGM (14 - 17)。成熟的巨核细胞的数量和规模骨髓活检通常增加ET和PV。大巨核细胞成熟的细胞质和multilobulated核和小群体倾向于集群接近鼻窦代表的标志特征等(图2)。组织学背景等造血作用的血小板计数超过400 x10⁹/ L是一个正常的细胞结构的早期阶段(14、17)(表3)。轻微到中度增加细胞结构由于红细胞生成增加可能与增加血小板计数在等400至1000以上x10⁹/ L的背景下,通常成熟粒细胞生成和eryrhropoesis比得上PV(18 - 20)的早期阶段。增加数量和规模的集群大巨核细胞与ET和温和的显著增加细胞结构由于红细胞生成增加/ megakaryopoiesis (EM)和erythro-megakaryo-granulopoiesis (EMG)是未经处理的PV的诊断功能(14、17)(图3、表4)。增加大型和成熟的巨核细胞的细胞质中制造出和multilobulated hypercellular骨髓细胞核是更明显的改变在PV等或早期前驱期PV。PV的巨核细胞通常与广泛的巨核细胞多形性外观大小包括小型,中型和大型的形式(表3、4),可以证明在免疫染色使用单克隆抗体血小板糖蛋白骨髓活检。的特征增加和集群大巨核细胞和红细胞的增生扩散膨胀鼻窦是未经处理的PV的诊断特点区别于继发性红细胞增多(12、15、17、18),从酸碱+慢性粒细胞性白血病和+ ET(13、15)和最重要的是PMGM (12、15、16)。骨髓PMGM组织学是由非典型不成熟的巨核细胞,conspciously大是由于增加的核以及细胞的大小。巨核细胞的细胞核PMGM笨重lobuli变得笨拙。轻轻沾染色质和不规则的圆的核形式产生co-called云朵般的核,几乎不出现在ET和PV (11、12、14、16、21)。

在欧洲骨髓增生障碍工作组(EWG。MPD•博士于1994年成立)。•,et al。[14],翻译了汉诺威骨髓Georgii分类,等。[11]在鹿特丹的一组新的临床和病理(RCP)的诊断标准等和PV和慢性,重要或主要巨核细胞的粒细胞myeloproliferation PMGM作为第三个独特的MPD(11、12、14至17、22)(表2)。目前的评估骨髓增殖性肿瘤(或然数)从Dameshek•审查临床实验室分子和病理(CLMP)的特征或然数由驱动突变JAK2引起的^V617F,MPL^515年,JAK2^exon12,CALR MPL^515年分别发现Constantinescu-Vainchenker Pardani、绿色和Kralovics(表1、2,图1)。

诊断differention ET和PV红细胞计数和BM组织学

根据Dameshek, [2], Georgii et al。(11、12)和米歇尔•et al。(6、7、14、21、23-36],根据PVSG和世卫组织标准的诊断等是一种排斥。骨髓红细胞计数和不习惯PVSG /世卫组织分类的具体线索等各种或然数(6、7、15 - 17日、31、32)。瓦色尔曼,et al。[37],介绍了原油入选标准PVSG-01随机临床试验,以确保病人确实有光伏因为他们受到潜在的引起白血病的特工第9和苯丁酸氮芥放血相比针对比容低于0.50 [37]。使用这些原油标准自1975年以来PVSG作为光伏[38]的诊断标准。的PVSG[38]和2008年和2016年光伏标准[39-41]没有测量红细胞计数和MCV和没有使用骨髓组织学特性和坚持只使用原油截止为血红蛋白和血细胞比容水平(Hb > 18.5 g / dl和Ht在男人和Hb > > 0.60 16.5和Ht > 0.56)的代理措施红细胞质量(RCM)从光伏独立等。

•蒂埃尔& De Raeve骨髓组织学和红细胞和血小板计数用作pathognomic线索区分所有变异的或然数和反应性血小板增多,BCR / ABL积极thrombocytheia慢性粒细胞白血病(CML),血小板增多,骨髓增生异常综合症(MDS、5 q -综合症)证明集群成熟巨核细胞发生在或然数大,小monolobulated巨核细胞在CML和畸形巨核细胞在MDS[31日,14日,15日,6 - 8,23日,32岁的34岁42)。

巨核细胞是一样的大,成熟和pleiomorphic prefibrotic JAK2^V617F积极ET和PV患者(表2 - 5)显然不同于大巨头成熟的巨核细胞MPL血小板增多(表6)和“云计算”的大型成熟的巨核细胞的核CALR积极血小板增多(表7)。

红细胞计数高于正常的上限(> 5.8 > 5.6 x10/12L x10/12L在雄性和雌性)的骨髓组织学特征可以不再需要测量RCM[32 5, 16日,27日,31日,43岁的44](图2,表3)。骨髓组织学前驱的连续阶段的公开的和先进的光伏通常由增加了细胞结构由于增加红血球的巨核细胞的(EM),红细胞的,巨核细胞的粒细胞(EMG),和主要的巨核细胞的granulcytic (MG) myeloproliferation(图5、6和表4、5)。PV之前频繁等或前驱的PV数超过10年。骨髓铁染色normocellular等通常是积极的,但在PV -。在红细胞质量(RCM)值超过30毫升/公斤红细胞高于5.8 x10¹²/ L是诊断PV的定义的所有19 CLMP PV患者[33](图4)。等定义的CLMP RCM正常,红细胞计数低于5.8 x10¹²/ L比容值从0.40到0.45(图1,表2 - 4)。在红细胞高于5.8 x10¹²/ L,诊断PV,(表4),血细胞比容值的范围从0.46到0.72和Hb值范围从15.0到20.9 g / dL,明显低于2008/2016为标准的PV(39, 41岁,45岁)。七ET患者正常RCM红细胞计数4.4至5.3 x10¹²其中/ L 4 normocellular(< 60%)等和3有hypercellular(60% - -80%)前驱的PV骨髓组织学。红细胞计数仍高于5.8 x10¹²/ L在放血诱导PV血液缓解由于小红细胞的erthrocytosis (MCV低于70 fl)由缺铁引起(2,10)(图4)。在新诊断PV患者在缓解光伏放血由于缺铁诱导小红细胞症红细胞到达大约1到2年的反复静脉切开术(图3,图4)。这是与缓解hypervolemic症状在PV患者长期甚至终身随访(2、4、31、32)。

在1970年代末,伦敦PV皮尔森的研究小组,Messinezy,托马斯和Weitherley-Mein表明,血小板增多的微血管疾病,发病率的主要动脉和静脉的集光伏相关积极增加血球容积计(46-49)水平。平均血细胞压积0.60和平均血小板512 x10⁹/ L时诊断PV微血管有关缺血性事件和49%的主要血栓形成。主要血管事件风险最低的比容低于0.44,高比容高于0.45,最高hemotocrits高于0.50时PVSG 01的案例研究不是低剂量阿司匹林预防缺血性无论是platelet-mediated微血管,tia和急性冠状动脉综合征(36岁,50岁,51)。低剂量阿司匹林在JAK2血球容积计约为0.40^V617F突变等光伏,明显地减少微血管和大血管事件的发生率比不使用阿司匹林在随机临床试验(30,36岁,52)。放血的低剂量阿司匹林(40至80毫克OD)是治疗新诊断的基础PV患者低,中间值和或然数高疾病负担(34-36,53岁)。

JAK2^V617F突变三线的或然数

EPO-independent祖克隆形成unit-erythroid (CFU-E)和破裂形成unit-erythroid (BFU-E)贴上自发内生红细胞集落形成(EEC)成为光伏[54]的标志。分析约500 PV患者26日欧共体在专家血液学的实验室研究表明,有近100%的诊断特异性明显,蒙面PV和ET模仿PV或潜在的PV(54岁,55)。

9 p的异质性(9 ploh)由于染色体有丝分裂重组9 p是最常见的染色体损伤中所描述的PV(∼33%)不被细胞遗传学分析[56]。Kralovics等人测序19 9 ploh中候选基因突变区域,未发现突变Janus激酶(激酶)的基因,但Kralovics没有屏幕JH2 pseudokinase JAK2基因从而忽略^V617F在JH2 pseudokinase基因(图1)。Constantinescu & Vainchenker寻找突变9 ploh地区的完整的JAK2基因,并发现JAK2^V617FJAK2,假基因的3 PV和2控制的检测G-to-T 1849核苷酸突变外显子12领先一个替换的缬氨酸苯丙氨酸在617位置(JAK2 V617F) pseudo-gene。这JAK2 V617F替换^V617F突变出现在40 45 PV患者,9 21 ET患者和3 7 MF患者[57],JAK2(图1)。^V617F替换没有患者的继发性红细胞增多(N= 35)和15控制[57]。JAK2为纯合子的PV患者的百分之三十^V617F突变没有所谓9 ploh由于有丝分裂重组,而杂合的JAK2^V617F突变等和PV患者显示9 ploh的存在[57,58](表1,图1)。

Constantinescu & Vainchenker[59]表明,杂合的收购,由于有丝分裂重组JAK2 hetero-homozygous和纯合子^V617F突变染色体上9 p是司机的原因连续巨核细胞的(M),红细胞的巨核细胞的(EM)和erythro-megakaryo-granulocytic (EMG) myeloproliferations normocellular ET,前驱的PV和古典和先进的光伏在三线的或然数(图5、6),21日,57岁,60,(表1,图1)。JAK2^V617F突变的司机原因三线的或然数立即被证实在等三个大组,PV和MF患者由于内幕信息在同行评审过程中在2004年[58,59,61]。JAK2^V617F突变引起的抑制活性的丧失JAK2 pseudokinase部分在JAK2 JH激酶部分导致增强激活正常的JAK2 JH1激酶活性,使传真照片,促红细胞生成素和粒细胞生长因子受体造血祖细胞生长因子传真照片高度敏感,促红细胞生成素和粒细胞生长因子(图5、6)。JAK2V617变异hematopietic细胞产生Contitutively激活血小板和白细胞(增加白细胞碱性磷酸酶:圈)和定量增加血小板红细胞和粒细胞(表1)。低杂合的顺序出现,杂合的和纯合子,纯合子JAK2高^V617F等位基因负荷可以很容易的解释等的顺序出现,前驱的PV,古典PV和先进的光伏紧随其后在三线的二次MF终身随访期间或然数。JAKV617F三线的或然数显然differentfrom JAK2野生型hypercellular ET与PMGM(11、12、14、16)作为第三个截然不同的实体MPD没有特性的PV(图2、表12 - 15在米歇尔•,ET al . [8])。根据2006年ECMP标准JAK2的连续的过渡状态^V617F疾病实体范围从杂合的normocellular ET和潜在的PV模仿等贴上前驱的PV或圆锥PV其次是杂合的纯合子突变erythrocythemic PV初,和纯合子下垂先进光伏和post-PV骨髓纤维化(图1,图2,表1),[62]8日21日。JAK2的^V617F突变三线的或然数表型表达包括normocellular ET、前驱的PV, erythrocythemic光伏正常血小板和白细胞计数,古典PV,蒙面PV,不同程度的肿大和骨髓纤维化(MF)[57、59](图1,表1),定量JAK2^V617F等位基因的负担在中性粒细胞和CD34 +细胞相同的血液样本96年JAK2-positive或然数患者(17,64 PV和15 MF平均随访7年)低于50%,多数ET和大约一半的PV患者[63]。JAK2的^V617F——CD34 +等位基因负担50%以上在大约一半的PV患者和大多数的MF表明先进的三线性或然数疾病负担。中性粒细胞JAK2^V617F等位基因负担等通常是低于50%,50%以上在PV和MF。CD34 +等位基因负担远低于中性粒细胞JAK2^V617F等位基因负担等和早期PV无脾肿大[64]。这是完全符合JAK2的一些成熟的概念^V617F造血干细胞突变需要neoproliferate因为过敏megakaryopoesis传真照片,erythropiesis EPO(64、65)(图5、6表1),中性粒细胞JAK2^V617F等位基因单独负担可以高估或然数疾病负担在早期骨髓祖细胞水平等和PV neoproliferative疾病(63、64)。

骨髓形态学的集群中,大型成熟的巨核细胞相似heterozygous-mutated JAK2V67F ET和homozygous-mutated JAK2^V617FPV患者诊断时(图2,图3、表3 - 5),(8、9、13,24岁,25岁,66]。杂合的JAK2的骨髓^V617F等与增加集群normocellular大巨核细胞(M)增殖和没有或轻微增加红细胞生成(8、9、24、61、66 - 68]。JAK2的骨髓^V617FPV患者不到50%的突变负载充满细胞(60 - 80%)由于红细胞生成增加和megakaryopiesis前驱的PV。古典,蒙面和高级阶段的PV通常显示一个三线的90 - 100% hypercellular骨髓[2]由于增加erythro-megakaryo-granulocytic (EMG [15、17、18])。JAK2的^V617F等位基因负担为先进的光伏和post-PV骨髓纤维化(MF)患者范围从50%到100%(63、67、69 - 71年)。根据Vainchenker的“剂量”概念,JAK2的杂合性^V617F获得的突变等和常染色体显性JAK2或传真照片变异遗传等(HET)足以激活巨核细胞诱导等临床表型[28日8日,21日,27日,36岁,60岁,72](如图5所示,表1)。患者显性遗传等JAK2V617I和JAK2 (HET)杂合的^R564Q种系突变有临床等正常的表型值Hb, Ht,红细胞,促血小板生成素(TPO),和促红细胞生成素(EPO)水平。促红细胞生成素的响应在欧洲经济共同体在先天性JAK2V617I和JAK2实验正常^R564Q(73 - 75),但在收购JAK2增加^V617F突变等和PV(如图5所示,表1)[8]。根据JAK2^V617F剂量假说的JAK2^V617F突变负载低的杂合的突变等,增加从下面与纯合子JAK2 50%以上的住院病人^V617F突变PV,先进的光伏和post-PV骨髓纤维化(8、58、64、76)(图6)。根据Vainchenker的“剂量”概念JAK2的细胞内水平较高^V617F激酶活性的纯合子突变祖干细胞优先激活红细胞生成素受体(EPOR)和生成一个与红细胞高于5.8 x10 PV-like表型¹²/ L和增加激活血小板和白细胞计数(图6,表1)[8 9,24岁,35岁,36岁,57岁,60岁,70,72]。

JAK2的^V617F等位基因负担直接与水平的比容增加,中性粒细胞计数,LDH和白细胞碱性磷酸酶(圈)得分,脾脏大小对超声波回声图[8](表1)和血小板减少值,血清铁蛋白、红细胞生成素,相对较高的风险aquagenic瘙痒,脾脏大小在超声波回声图,总血栓形成和需要myelosuppressive治疗[69]。JAK2的^V617F等位基因在粒细胞负担175 PV患者的前瞻性研究可以量化为1% - -25%,25%,50%,50%,-100%,-75%和75%,50岁,34岁和32 PV患者分别[69]。Prefibrotic杂合的JAK2^V617F突变等通常良性运行与低JAK2和或然数负担和附近的一个正常的正常寿命(表1)(8、9、21)图7中,[76]。Prefibrotic异性/纯合子JAK2^V617F突变前驱的突变和古典PV通常有一个低压力与微血管和主要相关血栓形成时表示纯合子JAK2(表1)^V617FJAK2突变三线的PV导致高^V617F和hypercellular或然数负担与进步骨髓髓系肿瘤的脾(MNS),脾肿大和细胞因子介导的MF长期随访期间(70、76)(表1,图6),过渡到纯合子JAK2的杂合的^V617F突变由于染色体有丝分裂重组9 p (9 ploh)强烈与发展为先进的光伏和蒙面PV splenonomgaly在图1和图2[77],表4(31、32),其次是post-PV骨髓纤维化和相关JAK2基因高负担[6、7,24岁,34岁,63,70,76]。

英国或然数研究小组(71、78)证实了Vainchenker优雅的“剂量”概念在生物经济共同体层面通过研究个体的基因型BFU-E crossectional群29 JAK2^V617F突变和30 JAK2^V617F突变PV患者(图8)。JAK2基因突变负载被表示为一个百分比(%)的经济共同体殖民地这些纯合子(红色),杂合的(紫色)或野生型[78]29 JAK2(图8)。^V617F积极ET患者突变杂合的JAK2 EEC殖民地:9的比例较低(< 10%)的突变纯合子JAK2殖民地。在30个JAK2^V617F积极的PV患者,8突变杂合的JAK2经济共同体,13有超过50%的纯合子EEC殖民地和7的不到50%。在杂合的纯合子EEC殖民地缺席或罕见,但在JAK2盛行^V617F阳性的PV[78](图6)。这些观察是完全符合Vainchenker的“剂量”的概念(图5、6表1)[8 9,21岁,60岁,72]。额外的细胞遗传学[79],遗传或表观遗传改变光伏和MF患者的预后意义[80 - 84]。表观遗传因素的存在像TET2或ASXL1等在JAK2 MPL和CALR司机突变或然数的或然数与不良预后相关,MDS和其他骨髓malignacies。目标搜索表观遗传因素将成为非常重要的理解生物学的差异,预后和或然数的结果病人[81 - 84]。使用新一代测序(上天)在JAK2或CALR突变,在巴塞尔的瑞士或然数调查人员发现了一个,两个或两个以上的65(33%)的表观遗传的体细胞突变或然数定义的197名患者(94 PV, 69, 34 MF) [82]。十七岁的69名(25%)等患者,11 34(32%)和曼氏金融(0%)没有一个在CALR 94 PV患者的突变。除了JAK2^V617FCALR,最经常观察到表观遗传体细胞突变影响或然数生物学和自然历史的疾病包括TET2 ASXL1, DNMT3A, EZH2, IDH1 [82 - 84]。罕见的表观遗传变异NF1, NFE2, RUNX1。一个,两个或两个以上的体细胞突变似乎影响预后JAK2和CALR突变或然数[82]。Tefferi, et al。(83、84),在大规模的回顾性研究证实了Lundberg观测等定义,PV和MF患者证明表观遗传体细胞突变检测在JAK2 CALR MPL突变负荷和亚型或然数characteristization远优于分类不同的或然数疾病分类的原油相比,不能等之间分明,前驱的公开,蒙面PV和MF PV。格林博士,解决关键问题是否收购体细胞突变的序列可以推断出从检测到的基因型积累[85]。例如,如果一些肿瘤细胞JAK2^V617F,从同一个病人忍受JAK2和其他人^V617F额外的体细胞突变,那么这表明JAK2^V617F是第一位的。基因型个体造血殖民地已经表明,收购JAK2的顺序^V617F相对于突变TET2或DNMT3A subclonal影响公司和成熟细胞内成分隔间,疾病表现和临床结果。188bet体育JAK2-first病人,HSC舱是由double-mutant细胞,和这样的病人出现在年轻的时候,经常与PV。相反,TET2-first病人,HSC舱是由单一突变细胞,等病人出席一个年长的年龄,通常与ET。JAK2-first患者出现光伏的可能性大于等,增加血栓形成的风险,增加的敏感性JAK2 ruxolitinib体外突变的祖细胞。

Erythromelalgic微血管循环无论是或血小板血栓形成倾向PV和ET:从Dameshek•& Van Vliet说道

Dameshek & Henthel[1]描述了提供20个新诊断PV患者的临床表现包括17相当严重的头痛,偏头痛在14日袭击视觉干扰,尤其是点在眼睛和彩色暗点6,感觉异常麻木和刺痛在脚趾和手指在12和各种类型的瞬态主要血栓形成(脑、冠状动脉、静脉)9例。Dameshek & Henthel等。[1]指出,缺乏大型船舶参与光伏和相关的高血小板计数建议的可能性的血小板血栓形成倾向的原因多种外围周小血管血栓形成脑和冠状循环类似于aspirin-responsive platelet-dependent JAK2血栓形成倾向^V617F突变血小板增多等和PV患者首次发现和描述•十凯特& Van Vliet[86] 1984 1985,随后证实了在1985年和2018年之间(20 - 22,35岁,36岁,86年)。acroparesthesis广谱,erythromelalgic acrocyanotic缺血或坏疽的情景和瞬态neurlogic偏头痛的症状伴奏攻击健忘症,步行困难,语言障碍,TIA、轻偏瘫和急性冠脉缺血症状的结果都是一个潜在的障碍:动脉血栓形成倾向JAK2导致^V617Fplatelet-mediated和MPL^515年platelet-mediated小动脉的炎症和血栓形成获得性血小板增多(20 - 22,27岁,28岁,35岁,36岁,86]。Platelet-mediated erythromelalgic微血管干扰也发生在显性遗传等(HET)引起的杂合的种系功能获得突变传真照片,JAK2和MPL基因(34岁,73 - 75)(图5)。Erythromelalgia很少CALR突变血小板增多,从未被观察到在反应性血小板增多(35、36)。Platelet-mediated end-arterial微循环中炎症和血栓形成的过程通常对阿司匹林,但不是ADP血小板抑制剂和抗凝维生素K拮抗剂(20 - 22,35岁,36)。JAK2^V617F突变的持续激活血小板,高度敏感(粘性)和引起阿司匹林反应platelet-mediated微血管循环障碍,(表1),[86 - 94]最近发现的米歇尔•小说在JAK2 Aspirin-responsive粘性血小板综合征^V617F、MPL和传真照片突变血小板增多(35、36)。/ p >

JAK2^exon12突变引起的孤立Erythrocythemia和PV

JAK2的发现^exon12突变JAK2 PV患者负5%^V617F通常表现为早期PV或孤立erythrocythemia(即图8)增加红细胞质量但正常的白细胞和血小板,没有明显的脾(95 - 98)。JAK2的频率^exon12突变在所有PV患者估计约3% (95、98)。JAK2 N542-E543del是最常见的在不同外显子12突变。JAK2^exon12突变或然数增加患者红细胞高于6.0 x10¹²/ L和一个典型的PV骨髓组织学诊断为良性IE或光伏与有利结果和正常寿命(95、96、98、99)。预处理骨髓JAK2exon 12突变PV或IE组织学显示红细胞增生特征与小巨核细胞的谱系和独特的组织学变化,未见在小学或中学erythrocytoses (PE和SE) [95]。JAK2病例^exon12突变IE或PV红细胞高于6 x10¹²/ L[100],血小板和白细胞计数正常,没有明显的脾和典型hypercellular骨骼组织病理学主要是由于大型巨核细胞,红细胞增生和集群hyperploid核(95、98)(图8)。骨髓组织学7例(4即3 PV) JAK2^exon12突变或然数Lakey病理学研究,等。[97],显示突出的红细胞生成和非典型增生中小型大巨核细胞(图8)。较低比例的纯合性被发现的JAK2 K539L-type和E543del-type外显子12突变(图8)[78]。戈弗雷,et al。[78],驴殖民地基因型患者18 JAK2exon 12-mutated PV共有1931个殖民地;每个病人平均107(图8)。

实例序列为纯合子患者患者JAK2痕迹^exon12突变在殖民地如图8 d。总共16个病人(5“heterozygous-only JAK2”^V617F阳性的PV患者,4 JAK2^V617F阳性的PV患者纯合子和杂合的克隆,3 JAK2^V617F艾滋病患者等小纯合子的克隆,4 JAK2^exon12克隆突变纯合子PV患者的比例显示,再现性的杂合的和homozygous-mutant殖民地(图8 d)。

获得MPL^515年突变normocellular等

MPL的患病率^515年突变等从或然数的3%到8.5%不等的JAK2野生型等和MF (101 - 103)。30 MPL的临床表现^515年突变等患者(9男性和21岁女性,年龄22 - 84,平均56年)特色主要动脉血栓形成23%,静脉血栓形成在10%,阿司匹林微脉管反应干扰在60%,7%[101]的主要出血。临床、实验室、分子和病理在MPL (CLMP)发现^515年突变等增加血小板计数,956 + 331×109 / L,在5(17%),轻度脾肿大,没有血液和骨髓光伏特性在所有表6,(31、32 34)。预处理骨髓MPL组织学的诊断^515年突变等功能的大型和巨型megakarocytes hyperlobulated staghorn-like核(图10、表6),显然不同于JAK2exon 12 PV(图9),并从JAK2截然不同^V617FET和前驱的PV(图2、3、9),有别于CALR血小板增多(图11、12)。

巨核细胞白血病(毫升)和CALR突变血小板增多:从1951年Dameshek Kralovics 2013,米歇尔•2015

根据Dameshek,[10]大型karyocyte白血病(ML)被定义为血小板计数超过1000 x10⁹光伏/ L没有的特性在血液和骨髓涂片和切片。的传统分类PVSG骨髓增殖性疾病(MPD),用于教科书修订在汉诺威骨髓分类包括光伏、原发性血小板增多(甲状旁腺素)和恶性细胞血小板增多有关原发性巨核细胞的myeloprliferation PV (PMGM,表7)没有特征[16104年11、12、14日]。发现calreticulin (CALR) JAK2 / MPL的主要原因^515年野生型血小板增多,Kralovics和他的团队及[105]被米歇尔•& De Raeve(31、32)的司机导致prefibrotic PV和纤维化阶段PMGM没有的特性。这导致了第二个开创性的事件的分子景观或然数诱导一个完整版本的PVSG或然数分类,到当前临床实验室、遗传和Pathobiological JAK2 (2018 CLMP)标准^V617F包含三条线的或然数(表3和图4),JAK2exon 12 PV两个截然不同的MPL相比^515年(表6)和CALR血小板增多,骨髓纤维化没有PV的特点(表7)。

Kralovics执行目标whole-exome seqencing 6例谁定义JAK2 / MPL野生型及病人,发现体细胞calreticulin (CALR)突变的52-bp删除1,1 bp在1和复发性5-bp删除插入4 MF患者。CALR体细胞突变被发现的司机引起的血小板增多78 311年的72(25%)等患者和203例(35%)MF患者[105]。CALR突变被发现在没有382 PV, 45 CML, 73 MDS和64慢性myelomonocytic白血病CMML患者。三个(12%)的24 RARS-T例阳性SF3B1和CALR突变。随后的1235年干尸研究为ET JAK2和MF患者检测到^V617F,MPL^515年和CALR变异在63.3%、23.5%和4.4%分别有8.8%被负面的所有三个突变[76](图6)。进化到曼氏金融在跟进在JAK2一样高CALR突变等^V617F二十年后突变PV(大约20%)。CALR突变或然数患者缺乏光伏特性(正常erthrocytes和比容),血小板计数较高和较低的发病率比JAK2主要血栓形成^V617F积极的ET [76105]。英国大型研究证实的存在体CALR驱动突变在80年的112 (70%)JAK2 / MPL野生型等患者,与18 32位(56%)JAK2 / MPL野生型MF患者和120年没有JAK2^V617F或MPL^515年突变或然数患者[106]。CALR突变被发现120年10 (8%)MDS患者(RA在53个5,rar 3 27和RAEB-T 2的27),和一个病人CMML和非典型CML。CALR突变控制样品中没有被发现,淋巴癌症,实体肿瘤或细胞系[106]。第三大意大利的一项研究发现CALR 576年15.5%的变异为外星人和48.9%的JAK2 / MPL野生型ET患者[107]。JAK2的分布^V617F,CALR MPL^515年突变或三重负面的情况下在254年为MF患者为58%,25%,8.3%和8.7%总体生存中值为8.2,4.1,4.3和2。5年分别反映先进或结束阶段或然数疾病[39]。

的生物学和临床特征为携带JAK2^V617F显然,CALR突变等不同[76]。JAK2的突变等位基因负担较低^V617F突变比CALR突变JAK2 ET(图7)^V617FET患者年纪大、高血红蛋白和白细胞计数但低血小板计数。血清促红细胞生成素的水平较低,经常在JAK2下降^V617F等。但在CALR正常血小板增多。累计为ET携带JAK2的风险^V617F变异变成为光伏15年后是29%,但转型为光伏CALR从未观察到血小板增多。随着CALR突变的主要驱动力导致JAK2 / MPL野生型等,hypercellular ET与PMGM[8、11、12、14、15)和CALR血小板增多,骨髓纤维化似乎是相同的独特的或然数实体PV(表7),没有的特性(33节)。JAK2^V617F突变等和PV患者也有类似的两次主要血栓形成的风险更高比CALR突变患者血小板增多。CALR-mutated ET患者更频繁的男性,有更高的血小板计数,降低血红蛋白、白细胞计数和显示主要血栓形成的风险低于JAK2突变等病人在两个大的研究[107108]。

的2008人到2020年临床、实验室、分子和骨髓病理(CLMP)骨髓增殖性肿瘤分类

在59为JAK2骨髓组织学发现^V617F积极ET和44 JAK2 Pich研究野生等情况下,ET al。[66],(图11)透露PV-like hypercellular形态骨髓JAK2 pleiomorphic扩大巨核细胞的变化^V617F突变等类似如前所述(图9),[8 15]。不同阶段红细胞生成和巨核细胞或骨髓形成扩散以及LDH和脾脏大小在JAK2 PV-like表型更明显^V617F突变等特别是在更高JAK2突变负载(图9),[66]。谁定义JAK2^V617F积极等显示增加细胞结构由于红细胞生成增加符合前驱的PV [62]。JAK2的预后^V617F突变等前驱的PV优惠和较低的治疗阿司匹林和额外的放血PV维持年初ht在男人和女性低于0.42低于0.45。这个概念基于前瞻性临床观察完全符合本研究的JAK2患者^V617F突变,前驱的PV和PV。

骨髓的骨髓活检组织学分析•& De Raeve从Vannucchi MPL定义的研究^515年突变等显示集群大巨头maure与鹿角核巨核细胞和血小板计数增加normocellular骨髓是带着MPL JAK2野生类型等特征^515年突变(33节)。JAK2 / CALR MPL野生型等^515年突变确实显示集群大型和巨型成熟巨核细胞与更多的大型深分成小叶的“鹿角”核在normocellular骨髓MPL的标志^515年血小板增多(图10),(6、7、31、32)。

在2015年和2018年之间•& De Raeve发现典型PMGM图片连续15 CLMP定义新诊断CALR突变等(图11、12)和MF患者(6、7、33节)。CALR血小板增多的病人似乎表型相同JAK2野生型PMGM汉诺威骨髓分类和定义的回想起来肯定属于原始描述的Dameshek巨核细胞白血病(ML)没有功能的PV [10]。CALR突变血小板增多,从MPL MF显然是不同的^515年JAK2 normocelluar血小板增多(图10)^V617F等,前驱的PV和PV病例在临床方面,血液和骨髓功能演示和随访中(图9)。

欧洲亚洲合作•& De Raeve (Rotterdam-Brussels)和Yongoo Myungshin金(首尔,韩国)翻译实验室,分子和病理特征在一个大的横截面研究或然数定义的407名患者在2015 - 2020年CLMP分类(表2 - 7日)。大群407或然数患者包括光伏111年(29%)、ET(44%)和179年及117年(29%)。三个驱动突变被发现在82.6%的407年275年JAK2或然数突变患者分布(67.5%)、CALR 55 (13.7%)、MPL 6 (1.5%) [100]。在这个报告中我们分析了337名韩国可评价的定义的CLMP特点分为JAK2或然数病人^V617F268年(80%)、JAK2exon 12 7(56 2.1%,钙(17%)和MPL 6 (1.8%) [6100]。血红蛋白(Hb)、的值在JAK2比容(Ht)和红细胞^V617F突变三线的或然数包括贫血、红细胞增多的值和平均值的Hb 14.7 g / dL, Ht 0.44和5.0 x10红细胞¹²/ L(表8)。骨髓(BM)血统扩散类或然数包括101 PV, 95 ET患者和78名及定义或然数由80 (WHO-ET);EM和肌电图在116年与前驱的一致和古典光伏;并在72年转基因骨髓纤维化。平均JAK2^V617F突变负载在EM高80%至69,肌电图和69%毫克骨髓类,但是低类等患者(37%)(表8)。

JAK2^exon12患者在金的研究,等。[100],由特发性erythrocythemia特色(IE)不是为光伏会见血小板和白细胞计数正常,没有明显的脾和骨髓hypercellular主要由于红细胞增生(EM、表8)(71年,95 - 98年)。JAK2^exon12变异研究的或然数金等出现红细胞计数高于5.8 x10¹²/ L,正常血小板计数低于350 x10⁹/ L和贫血的诊断一致erythrocythemic PV(表8)。红细胞生成增加骨髓没有在所有情况下CALR和MPL突变或然数(表8)。骨髓的56例组织学CALR突变或然数通常包含主要增加monolinear megakaryopoiesis三分之二,增加粒细胞生成和megakaryopiesis(通用)的三分之一(表8)。

骨髓(BM)纤维化的品位金的研究,等人被划分为最小纤维化MF 0/1和明显的纤维化MF 2/3(21109年7、11、12日)。明显的纤维化在JAK2的频率^V617F——和CALR-mutated三阴性或然数患者为22.2%,分别为27.1%和29.3%。JAK2-GM CALR-GM显示,高速度的明显的纤维化(42.1%和46.0),其次是JAK2-M (17.5%)、CALR-M(17.2%)和JAK2-EMG) (10.4%;p< 0.001)。没有JAK2-EM(“圆锥”,早期的和公开的PV和外显子12 PV)患者呈现明显的纤维化。

整个骨髓红细胞的组织学结果,在JAK2粒细胞和巨核细胞的增生^V617F突变或然数、粒细胞和巨核细胞的增生CALR突变或然数患者在首尔的研究是完全符合2015 - 2020 CLMP六个不同的或然数疾病分类实体和过渡或然数州。比较2008/2016的生存曲线定义的PV, ET和及与2015 - 2020年CLMP JAK2定义^V617F,JAK2^exon12,CALR MPL^515年定义或然数没有与纤维化纤维化和有力地表明,骨髓纤维化(BMF)年级MF 0/1与年级2/3似乎与JAK2时主要的不良预后因素^V617F和三倍-或然数疾病(图13、14),[100]。

目前的洞察力审查是一个艰苦的共同努力的多中心或然数欧洲亚洲合作研究小组证明审查和积分临床、实验室、遗传和病理(2015 - 2020年CLMP)方法和强烈的通信在临床医生、科学家,分子生物学家和病理学家的每个或然数更精确地诊断和治疗病人之前可以避免的主要并发症发生。2008/2016的变化到2015 - 2020 CLMP标准在表8将建立1975 PVSG 2001/2008/2016世卫组织分类。这部小说2015 - 2020 CLMP标准至少五个不同的克隆或然数急需验证在设计良好的大型临床潜在的未满足的需求(双关语)的上下文中研究的国际合作和学术研究或然数(ICAR。或然数2015年成立Shuvaev博士和米歇尔•博士主持欧洲和俄罗斯)更好的定义改进标准诊断、分类、自然历史和小说JAK2的治疗方案^V617F,JAK2^exon12,CALR MPL^515年突变骨髓增殖性肿瘤[7,35岁,36110111 - 122]。

作者亚历山大Georgii gratefull,于尔根·蒂埃尔,Ayalew Tefferi,亚历山德罗Vanucchi Tiziano, Barbui, Stefan Constantinescu威廉•Vainchenker安东尼•绿色Radek斯柯达,罗伯特•Kralovics马丁•Griesshammer亨氏Gisslinger,汉斯Hasselbalch Jiri施瓦兹和让·雅克·Kiladjian原始和专家JAK2的贡献我们目前的理解^V617FCALR JAK2Exon 12日和MPL^515年突变骨髓增殖性肿瘤(或然数)。

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