抗凝血酶缺乏，虽然是最罕见的血栓形成，但具有最高的血栓栓塞风险。由于怀孕期间的生理凝血变化，这种风险尤其增加。因此，如果有血栓栓塞性事件的个人和/或家族史以及反复妊娠丢失，则应对妇女进行抗凝血酶缺乏症检测。抗凝血酶缺乏症是由serpin肽酶抑制剂C 1基因（SERPINC）的大量突变引起的，根据抗凝血酶血浆活性和抗原水平分为I型（定量缺陷）和II型（定性缺陷）。怀孕期间的并发症可分为与母亲有关的并发症和与胎儿有关的并发症。母亲抗凝血酶缺乏症的主要临床表现是妊娠期间自发或复发的血栓栓塞。许多主要的妊娠并发症，如流产、宫内生长受限或胎儿死亡、胎盘早剥、先兆子痫和溶血、肝酶升高、低血小板（HELLP）综合征，可能与抗凝血酶缺乏有关。目前，通过早期和充分的预防和治疗进行密切监测，可以最大限度地确保母亲和儿童的积极妊娠结局。低分子肝素和抗凝血酶浓缩物的预防/治疗应在计划怀孕后尽快开始，或至少在怀孕期间尽早开始，并持续到产褥期结束。

怀孕本身是静脉血栓形成的一个重要危险因素，因为在怀孕期间，生理上凝血潜能增加，纤维蛋白溶解减少[1,2]。血栓形成状态进一步增加了这种风险。孕妇中至少50%的静脉血栓栓塞是由遗传性或获得性血栓形成引起的[2,3]。在所有的血栓形成抗凝血酶(AT)缺乏是最罕见的类型，但在一生中发生血栓栓塞事件的风险最高[4,5]。

AT缺乏是一种罕见的遗传性血栓形成症，在一般人群中的患病率为1/2000–5000[3,6,7]。根据抗凝血酶血浆活性和抗原水平，AT缺乏分为I型（定量缺陷）和II型（定性缺陷）[8,9]。这些患者的血栓栓塞可在早期发生并复发，通常危及生命[10-12]。

文献中妊娠期AT缺乏症的发生率各不相同，但最近先天性AT缺乏症孕妇的数量有所增加[3,5,10]。一些关于遗传性血栓形成与不良妊娠结局之间关系的报道已经发表[13-15]。尽管不同的血栓形成与妊娠并发症之间的联系已经被证实，但关于遗传性AT缺陷对妊娠结局的影响的数据仍然有限且存在争议[16-18]。

抗凝血酶III属于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族，具有调节止血的作用[6,8]。抗凝血酶是一种在肝脏和血管内皮细胞中合成的天然抗凝血剂。它是一个58200 - da的糖蛋白，包含432个长度的氨基酸和3个二硫键，总共有4个可能的糖基化位点[19]。它的循环半衰期约为2.4天。抗凝血酶有两个功能域。一个结合位点是肝素，另一个是凝血酶/因子Xa，它包含反应中心Arg 393 - Ser 394[19,20]。AT与肝素的结合增强了蛋白酶抑制剂复合物的形成，其主要灭活凝血酶，并在一定程度上灭活其他活化凝血因子FIXa、FXa和FXIIIa[7,9]。值得注意的是，在没有AT的情况下，肝素的作用很小。由此可见，AT是预防自发性血管内凝块形成的最重要的天然药物之一[18,21]。AT活性水平下降50%足以为机体中的血栓状态奠定基础。 It seems that defects in the reactive center carry the highest while in the heparin-binding site the least thrombotic risk [7,19].

在缺陷时遗传和获得

AT的特点是具有高度的结构灵活性，这使得它易受[13]突变的影响。AT缺陷具有常染色体显性遗传，大多数患者为杂合子[6,20]。纯合子AT缺乏是极其罕见的可能，因为它是最致命的子宫或早期新生儿期。唯一有文献记载的AT缺陷纯合子是那些导致肝素结合位点或凝血酶抑制能力小缺陷的纯合子，如AT Budapest 3, AT Cambridge II或L99F[13,22,23]。

编码抗凝血酶的基因为蛇形蛋白1 (serpin肽酶抑制剂分支C)，定位于染色体1q23-25。它有7个外显子和6个内含子，包含13.4 kb的基因组DNA[7]。SERPINC1基因突变导致AT缺陷[9]。大多数突变是点突变和小的缺失/插入，但也检测到大规模的缺失和插入[8]。这些突变在整个基因中被发现，没有特定的突变热点。临床表现中最重要的是发生在基因编码区[13]的突变。

第一个与AT缺陷相关的突变是在30多年前发现的，迄今为止，蛇形蛋白1基因总共有256个不同的突变被报道为I型和II型AT缺陷[13,20]。最常与血栓相关的多态性之一是rs2227589，位于AT基因外显子I下游140 bp。AT基因的两个多态性(PstI和rs2227589)以及SERPINC1 786A等位基因携带者似乎与复发性妊娠丢失呈正相关[8,9]。

根据突变类型将AT缺陷分为I型和II型。在I型AT缺陷中，抗凝血酶分子的合成减少[1,19]。这种缺陷型更常见，是由抗凝血酶基因的短缺失和插入或单核苷酸多态性引起的。这些患者血浆AT抗原和功能活性[9]均下降50%。

II型抗凝血酶缺乏症由于通常在抗凝血酶的反应性部位（凝血酶结合位点IIA型;肝素结合区域型IIB;反应回路位点附近的突变改变凝血酶的相互作用而导致的抗凝血酶缺乏症类型IIC）。这导致了[8,9,19]的定性缺陷。这些患者具有正常的抗凝血酶抗原水平，但血浆抗凝血酶官能活性降低50％。文献数据显示，II型缺陷型IIB是最普遍的，而IIA型是最血栓形成变体[24]。

缺乏缺乏的妇女有50％的几率将这种疾病传递给他们的后代[25]。如果胎儿受到影响，主要并发症是心血管或多个血栓栓塞，这可能导致不利的结果。患有缺乏症的所有儿童都需要仔细新生儿和婴儿护理。受缺乏先天性影响的胎儿和新生儿应尽快从抗凝血治疗开始，因为确认条件[8,9]。

获得性抗凝酶缺乏可由肾衰竭导致的排泄增加、肝功能衰竭导致的分泌减少或严重损伤/创伤或手术后消耗加速引起[19,25-27]。最后，妊娠本身可视为获得性AT缺乏状态[27]。

妊娠期临床表现及并发症

妊娠期AT缺乏的并发症可分为与母亲有关的并发症和与胎儿有关的并发症。许多主要妊娠并发症，如流产、宫内生长受限（IUGR）、宫内胎儿死亡（IUFD）、胎盘早剥、先兆子痫和溶血、肝酶升高和低血小板综合征（HELLP）与一般健康人群相比，患有AT缺乏症的妇女怀孕时发生AT的频率明显更高[2,15,26,28]。众所周知，易血栓妇女的妊娠并发症起源于胎盘血管病变[29]。母体血栓性疾病对子宫胎盘血流的不利影响可能会影响胎儿的供氧，导致妊娠期间的并发症，如生长受限、先兆子痫和胎盘早剥，以及分娩期间增加产时胎儿窘迫的风险[27,29]。

母亲AT缺陷的主要临床表现是血栓栓塞，可自发发生或妊娠期间复发[1,30,31]。下肢深静脉是血栓形成最常见的部位，但也可能发生在不常见的部位，如上肢、肠系膜、心脏、颅内[25,32,33]。静脉功能不全和肺栓塞在妊娠期也相对常见。妊娠期通常存在的高凝状态会使静脉血栓栓塞的风险增加4-5倍[2,29]。妊娠相关静脉血栓栓塞的发生率估计为孕妇总人口的千分之一[17,19]。妊娠合并AT缺陷时，血栓栓塞表现的风险比一般健康人群增加5-10倍[30]。AT缺乏症孕妇的血栓风险范围从有螺纹患者的30%到没有充分治疗且既往有血栓史的患者的70%[3,6,31]。

尽管在有妊娠并发症的妇女中发现AT缺乏症的患病率明显更高，但如果AT缺乏症妇女接受适当的抗凝治疗，妊娠并发症的发生率会降低[11,35]。然而，据报道，75%的孕妇在怀孕期间有静脉血栓栓塞，尽管肝素预防[25]。在[34]抗凝血酶缺乏的妇女中，静脉血栓栓塞史是妊娠期间静脉血栓栓塞的重要预测因素。妊娠期间血栓栓塞复发的风险为49%[7,12,34]。复发性血栓甚至发生在单次妊娠期间(早期和晚期妊娠)的遗传性AT缺陷患者[12,19]。

普利钙中静脉血栓栓塞的发病率约为30％ - 50％，尽管有些作者认为，在没有接受预防性治疗的缺乏女性的血栓栓塞大部分产后[15]。患有先兆子痫患者的抗凝血酶缺乏症的报告也发表了[27,28]。血栓栓塞的风险在预坦克敏或多胎儿妊娠的存在下较高[19,25]。有些，患有缺乏症的孕妇可能存在急性脂肪肝的风险[18]。

缺乏症也可以与复发流产和不孕症相关[6,15,36]。根据流产的文学发病率似乎与缺乏的妇女比一般健康人群相比，这些女性胎儿损失/死产风险增加了五倍[25,37]。因此，如果在否则无症状的妇女中有三种或更多种自发的堕胎，则应考虑缺乏缺乏症的血栓药中的更常见的血栓药物[8,19]。

妊娠结局

关于母亲及其子女的怀孕结果的研究得出了相互矛盾的结果[2,26,32]。据报道，由于栓塞，患者的死亡发生在妊娠早期[11]。调查证明，在怀孕期间没有接受预防和/或适当治疗的妇女中，大多数情况下新生儿结局是不利的，只有30%的妊娠最终产生健康的孩子[15,18]。尽管不良反应的风险很高，而且在一些研究中报道了超过50%的患者，但最近通过适当的预防和治疗，大多数母亲和她们的孩子都成功地活过了妊娠[22,23,35,37]。表1列出了一些关于AT缺乏症妇女妊娠过程和结局的文献资料。

诊断

对无症状和有症状的妇女进行AT风险评估的第一步是详细的个人病史(既往血栓栓塞或大量流产)和家族史[4,25]。有显著比例的AT缺陷妇女报告在早期或妊娠早期有血栓栓塞，这在其他疾病中是非常罕见的[4]。此外，由于常染色体显性遗传，女性经常报告至少少数近亲[7]的血栓栓塞事件。

鉴别诊断包括C蛋白或S蛋白缺乏，因子V莱顿。其他高凝状态，如抗磷脂综合征也需要考虑[8,25]。如果排除了这些更常见的血栓形成类型，就应该进行AT缺陷检测。完整的凝血因子评估是临床上诊断的必要条件[4,30]。

AT缺陷的诊断是基于AT浓度的降低或通过免疫或功能测试测量的功能活性[19,25]。如果AT功能活动水平降低到50% - 60%或更少，则确诊为病情。然而，一些患者可以有几乎足够的AT活动[5,17]。因此，在临床怀疑AT缺乏和实验室分析不可信的情况下，建议对患者及其家属进行[7]基因检测。

需要注意的是，如果在静脉血栓栓塞的急性期测量AT功能水平，可能会扭曲和错误[4,25]。此外，在相当大比例的病例中，妊娠期间血栓栓塞的正确诊断可能会延迟。妊娠期腿部肿胀、不适、呼吸困难、呼吸急促是常见的症状，这些症状可能会被误解。

在整个妊娠期间必须连续监测止血分子标志物，因为血液AT水平的半衰期会随着妊娠年龄的变化而变化[6,26]。对健康孕妇AT水平的研究表明，大多数女性在每个妊娠期或产后期间AT活性均无明显变化[17,25]。然而，在AT缺乏的妇女中，AT的功能活动随着妊娠的进展逐渐减少，在分娩后4天达到最低的百分比[6,17,26]。AT活动的减少也与子痫前期有关，这意味着AT缺乏的女性需要比一般建议的更经常地检查血压和尿蛋白水平[25,27,28]。如果延迟分娩或足月后分娩时AT血清活性保持在较低水平，则血栓栓塞的风险会进一步增加。如果在妊娠第42周[33]前没有开始自然分娩而不得不进行剖腹产，则应该记住这一事实。

管理

AT缺乏症的处理应根据妊娠期考虑:孕前计划、孕期、产程和产后管理[25,38]。预防血栓栓塞是怀孕期间必不可少的治疗方法[1,39]。所有有AT缺乏症的妇女在整个怀孕期间都应该使用肝素抗凝治疗，因为她们的血栓栓塞风险从妊娠早期到晚期显著增加。此外，AT缺乏的妇女在开始计划怀孕时就应该开始接受肝素预防治疗[18,25,29,40]。

除非之前发生过静脉血栓形成，否则不建议进行长期的抗凝血栓预防以避免出血[14,19,38,39]。使用肝素或华法林进行标准抗凝，以达到2.0至3.0的转诊INR。AT水平从80%到120%[1,19]。通过功能性止血试验和抗Xa因子监测治疗效果，并在妊娠过程中调整剂量[24,30]。

口服抗凝剂应在怀孕前停用，因为由于胎盘的渗透性，它们可能导致致畸和许多不良胎儿效应[6,38]。如果有必要，华法林的使用必须限制在妊娠中期和/或妊娠早期[7,19]。

肝素是治疗AT缺乏[16]的常用药物。虽然肝素易于在妊娠期使用，但单独使用大量肝素对于AT缺乏症达到充分的抗凝效果是必要的[6,38]。延长肝素治疗(超过20周)的妇女应监测潜在的不良反应，如血小板减少和骨密度[6]降低。另一个潜在的问题是AT缺乏是肝素耐药最常见的原因，因为肝素需要足够水平的抗凝血酶才能达到抗凝血[19]。

因此，妊娠期低分子肝素(LMWH)的使用越来越多[2,40]。低分子肝素是怀孕期间最有效和安全的抗凝剂，因为它不穿过胎盘，也不分泌在母乳中。虽然一些研究人员建议皮下注射低剂量(5000单位/天)，但其他研究人员建议AT缺乏的孕妇应使用更大的治疗剂量(30000单位/天)[25]。然而，考虑到之前的血栓栓塞史，妊娠期间低分子肝素的剂量有很大的差异。与肝素[21]相比，低分子肝素的优势是降低血小板减少和出血并发症的风险。低分子肝素可在分娩前使用，无需持续的实验室监测。低分子肝素的主要缺点是治疗费用昂贵。

因此，在妊娠期间，最好补充AT浓缩物[6,11]。虽然目前在产前期间不常规使用AT浓缩剂，

文献资料表明，补充AT可能是最有益的治疗，因为它很容易维持血液AT水平足够高，以防止血栓形成，且不增加出血的风险[19,25]。一些研究报道，对大多数妇女和儿童来说，单独给予AT浓缩液输注的结果是有利的[14,18]。然而，由于AT浓缩物是一种血液衍生物，除了价格昂贵外，还存在病毒感染转变[6]的风险。最近，重组人抗凝血酶已经制造出来并可用于临床。然而，该产品仍需进行大样本临床试验[5,19]。

当计划分娩或开始分娩时，应停用常规肝素[25,40]。第37周后肝素剂量应减少10000 - 15000 IU/天，以防止分娩期间的出血并发症。低分子肝素一般可在分娩过程中继续存在[1,25,40,41]。然而，即使使用低分子肝素治疗，也有成功的区域麻醉且无任何并发症的报道。

然而，在分娩过程中使用AT浓缩液似乎更可取(安全有效)，因为它可以降低出血和血栓形成的风险[11,38]。AT补充主要在分娩前24小时联合低分子肝素治疗，并在产后口服抗凝药物。AT浓缩液的剂量是基于体重和AT基线活动。然而，关于孕期补充AT的适当剂量和监测，以及产后该疗法的最佳持续时间，目前仍没有明确的指南[16,41]。

在产后期间，患者可使用[25]肝素治疗。目前文献资料认为，所有女性分娩后均应使用AT浓缩液联合肝素进行血栓预防，无论是否有血栓史[40,41]。另外，口服抗凝剂如华法林可以在分娩后再次使用，因为它不是在母乳中排泄[6]。

抗凝血酶缺乏症是最罕见的血栓性疾病，但也是血栓栓塞风险最高的疾病。由于怀孕期间发生的凝血生理变化，孕妇的这种风险更高。因此，在血栓栓塞性事件的个人和/或家族史阳性以及反复妊娠丢失的情况下，应对妇女进行AT缺乏测试。目前，通过早期和充分的预防和治疗进行密切监测，可以确保母亲及其子女的积极妊娠结局。为获得最佳的孕产妇和新生儿结局，LMWH和AT浓缩液的预防/治疗应在计划怀孕后尽快开始，或至少在怀孕期间尽早开始，并持续到产褥期结束。

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